前沿｜新靶点抑制1型糖尿病自身免疫反应！《细胞》子刊揭示治疗新契机

糖尿病是发达国家所最常见的疾病之一。在美国，约有3千万人患有糖尿病，占了总人口约9.4%。糖尿病分为1型和2型。其中1型糖尿病占了约10%，患者通常发病于孩童或青少年时期。长久以来科学家们认为1型糖尿病属于一种自身免疫疾病，是由于患者的免疫系统攻击负责生产胰岛素来调控血糖的胰岛Β细胞所造成，但对于相关的机制却不是很清楚。在近期《细胞》子刊CELL REPORTS中，一篇论文揭示了ALOX15基因相关的炎症反应可能引起免疫系统自我攻击，这项发现可能成为治疗1型糖尿病的新契机。

ALOX15基因经转录、翻译后所产生的蛋白为12/15脂氧合酶（12/15-LOX），其主要功能为氧化磷脂得来的脂肪酸成为可扩散、与炎症相关的类花生酸（EICOSANOID），例如12（S）-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）。这些类花生酸与引起Β细胞内的氧化应激（OXIDATIVE STRESS）与内质网压力（ER STRESS）有关。引起炎症的巨噬细胞以及在1型糖尿病患者的Β细胞上也都发现有ALOX15的表达。这些观察让研究人员思考，也许在胰岛内的12/15-LOX可以借由介导炎症反应来促进Β细胞与免疫系统的交互作用，进而造成Β细胞受攻击与1型糖尿病的形成。

为了证实这项假设，研究人员条件性剔除了在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠内Β细胞中的ALOX15基因。NOD小鼠为1型糖尿病模型，小鼠会自发产生糖尿病。研究人员以此基因剔除小鼠为模型进行实验发现，与野生组相比，ALOX15基因剔除小鼠在与胰岛素表达、Β细胞功能等相关基因的表达量较高，而在促炎症细胞因子的表达量则相对较低。此外，IRE-1Α内质网压力通路在基因剔除鼠的表达量也显著低于野生组。此通路在之前被证实与造成1型糖尿病的炎症反应相关。

关键的是，在小鼠年纪25周前，有约80%的野生组雌鼠被诊断患有1型糖尿病，而在相对应的基因剔除鼠组中只有约10%的比率。而此数据在野生组与基因剔除组的雄鼠中则分别是50%与0%。此数据显示抑制ALOX15基因可避免1型糖尿病的产生。接续在胰脏淋巴结内的免疫细胞群体分析也显示，基因剔除小鼠内的免疫细胞进行重编程而成为较具免疫抑制特性的群体。在进一步的流式细胞仪、质谱流式检测技术（CYTOF）与免疫荧光分析中显示，ALOX15基因剔除使得胰脏组织内髓系细胞的PD-1与PD-L1，以及Β细胞内的PD-L1表达量提高，增加免疫耐受性。研究人员亦在ALOX15基因剔除小鼠中证实，施以PD-L1抗体的小鼠在进行PD-L1阻断的1周后便出现糖尿病的情形，而在施以同种免疫球蛋白的对照组，其血糖值则维持正常。

“即便我们不去调控免疫系统，当我们把ALOX15基因剔除后，Β细胞便不再向免疫系统释出信号，而免疫系统对Β细胞的攻击也可以完全被抑制，”论文的通讯作者RAGHAVENDRA MIRMIRA博士说道，“这让我们知道，在Β细胞与免疫系统之间存在着复杂的对话机制，若你介入此对话，你有可能可以避免糖尿病的发生。”

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