免疫疗法明星龙头企业Incyte和全球制药巨头默沙东于4月6日宣布，epacadostat（IDO抑制剂，Incyte公司）联合Keytruda（PD-1抑制剂，默沙东）治疗不可手术切除转移性黑色素瘤相比单独使用Keytruda未能明显改善无进展生存期（PFS），宣告这项举世瞩目的癌症联合免疫疗法在转移性黑色素瘤的三期临床失败，为这项明星联合疗法在其他肿瘤中的临床实验蒙上巨大阴影，也让这一药物开发领域哀鸿遍野！
尽管处于清明假期之中，然而，科学的进展却不会分时候，没有放假休闲之时。
近两天，生物医学领域有两件大事情，可谓一喜一悲！
喜的是人类泛癌症图谱（Pan-Cancer Atlas）的一批重大成果以27篇论文的形式公布在全球著名学术出版机构CellPress在旗下的顶级期刊《Cell》、《Cancer cell》等学术期刊上面（见本公众号原创文章前所未有！10篇《Cell》文章及封面聚焦人类伟大成就：癌症基因组图谱TCGA！改写教科书式突破！）。
而另一件悲哀的事情是这里要谈的，关于重磅药物组合三期临床失败的大新闻。
▲Incyte和默沙东
4月6日，免疫疗法明星龙头企业Incyte和全球制药巨头默沙东宣布，epacadostat（IDO抑制剂，Incyte公司）联合Keytruda（PD-1抑制剂，默沙东）治疗不可手术切除转移性黑色素瘤相比单独使用Keytruda未能明显改善无进展生存期（PFS），宣告这项举世瞩目的癌症联合免疫疗法在转移性黑色素瘤的三期临床失败，为这项明星联合疗法在其他肿瘤中的临床实验蒙上巨大阴影，也让这一药物开发领域哀鸿遍野！
▶杠上加杠◀
看到这个IDO抑制剂药物组合临床失败的新闻，脑海中突然冒出“杠上加杠”这么个词语来。
确实，要说最令人讨厌的词语，“杠上加杠”必然是其中之一。这原本是一个打麻将的用语，有点类似1加1大于2这么个意思，遇上它，那么，打麻将的四个人中，往往一个人赢得最多，其他三个人输的最惨。现实生活中这样的事情屡见不鲜，一部分人到处加杠杆，股市、楼市等等，因为人们都梦想加一个杠杆来撬动地球，毕竟杠杆鼻祖、伟大的科学家阿基米德貌似也说过类似的话。
结果可想而知，一小嘬人赚得金银满钵，而绝大多数人输得在海里裸泳。因此，杠杆社会是一小嘬人对大部分人的无情掠夺，一小嘬人获巨额利润的同时，则最终由全社会买单。当然，这里扯得太远了。
而制药公司在里程碑抗肿瘤药物PD1/PDL1抑制剂这个“杠杆”之上，再加上IDO抑制剂这个“杠杆”，理论上确实可以发挥更大的治疗肿瘤的效果。
PD1/PDL1抑制剂就不用多谈了，人类抗肿瘤史上的里程碑疗法。目前，已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市，包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。
尽管PD1/PDL1抗体药物已经广泛用于治疗大多数肿瘤，然而，其往往仅对部分患者有效果，因此，研究者们还在想尽一切办法来提高其治疗肿瘤的疗效。而将PD1/PDL1抗体药物与其他有效的治疗肿瘤的方法联合，则是最简单的办法。
因此，PD1/PDL1抗体药物联合IDO抑制剂自然也是在制药厂家的考虑范围之中。
那么，IDO究竟是什么呢？
IDO是indoleamine 2,3-dioxygenase的简写，实际上是一种叫做吲哚胺2,3-双加氧酶的介导色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。
▲IDO酶降解色氨酸示意图（图片来自医麦客）
色氨酸是人体必需的一种氨基酸，从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径（ kynurenine pathway）进行代谢。而色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygnease,TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1( indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO1)以及吲哚胺2 ,3-双加氧酶2( indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO2 ) 是参与这种代谢途径的关键酶。
大量研究表明, IDO1的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关。简单说来，IDO1这个酶可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸，色氨酸，进行氧化破坏，这样一来，T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还怎么打？
因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞。目前，已经有indoximod、epacadostat和NLG919等多个处于临床研究阶段的IDO1抑制剂。
▶风光无限◀
IDO抑制剂在抗PD1/PDL1抗体联合免疫疗法领域，这一两年取得了瞩目的成绩，一时盖过了其他的抗PD1/PDL1抗体联合免疫疗法，无疑是风头正盛。
目前，已经有indoximod、epacadostat和NLG919等多个处于临床研究阶段的IDO1抑制剂。
▲目前已有多个处于临床阶段的IDO抑制剂（图片来自网络）
而在IDO抑制剂开发领域，领头羊企业Incyte，可谓是风光无限。Epacadostat作为Incyte的新一代支柱产品，引领IDO进军肿瘤免疫治疗。
此前，IDO+PD1抗体的联用数据一路飘红： pembrolizumab治疗晚期NSCLC可使ORR和疾病控制率分别达到35%和63%； pembrolizumab可使晚期黑色素瘤队列患者的ORR达到56%。
▲IDO抑制剂明星企业Incyte（图片来自Incyte官网）
Merck和Incyte正在进行的基于抗PD-1疗法药物Keytruda与口服选择性IDO1酶抑制剂epacadostat进行联合疗法研究涉及五种肿瘤类型，包括：转移性黑素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌症、肾细胞癌（RCC）、头颈鳞状细胞癌（SCCHN）。
其中，这种联合疗法在治疗转移性黑色素瘤的前面两期临床实验中均取得了瞩目的成功。
不但如此，Incyte还将其IDO抑制剂龙头药物epacadostat与其他公司的抗PD1/PDL1药物进行了一系列的合作。
▲Incyte公司IDO抑制剂的管线（图片来自Incyte官网）
▶折戟沉沙◀
三期临床对于药物而言是一个巨大的坎，过去了就可能是一马平川了，过不去的话那就只有打回原形了。这是0和100的游戏，要么得100分，要么得0分。
Incyte和默沙东的抗PD1/PDL1抗体联合IDO抑制剂治疗肿瘤三期临床失败无疑为这一领域蒙上一层阴影，因为抗PD1/PDL1抗体联合其他方法来治疗肿瘤的临床试验有几百项之多，而这其中，抗PD1/PDL1抗体联合IDO抑制剂被认为是联合疗法中最重要的一种。几乎所有的这一领域的制药企业均在这一联合疗法上面押宝，投入了巨资进行开发。
吹大一个泡沫是非常容易的，而刺破它则仅需一瞬间。由于这项临床研究的意外失败，Incyte股价在盘前交易阶段大跌22%。
▲Incyte公司的股价大跌
“我们感到失望，ECHO-301/KEYNOTE-252研究未能证明epacadostat联合Keytruda的疗效”Incyte首席医学官Steven Stein说到，“但是我们仍然会继续致力于将这一疗法应用于肿瘤，并且继续探索IDO1抑制剂以及其他的新方法改善肿瘤患者的预后。”
▶冷静思考一下◀
尽管制药领域的朋友圈一片哀鸿遍野，都表示出对这一联合免疫疗法的前景的巨大的担忧，似乎这一领域即将迎来一段艰难的岁月，然而，未免显得太矫情！
哀嚎和抱怨是是没有什么用的，开弓没有回头箭，临床实验也一样，正在进行中的其他抗PD1/PDL1加IDO抑制剂的临床实验总不会因这一项三期临床失败而直接停止吧？毕竟全世界在这一领域有这么多项临床实验。越是喊停止的人，越是不敢停止，都还是抱有希望的，没有等到自己项目的临床实验结果，就停了那是绝对不甘心的。
事实上，冷静思考IDO抑制剂联合疗法失败的人还是大有人在的。其中，来自芝加哥大学（University of Chicago ）的肿瘤学家Jason Luke博士认为，只有具有所谓的“热T细胞的肿瘤”（T cell-inflamed tumor）的患者才能够具有有效的免疫治疗，而不具有的患者则不能够产生有效的抗肿瘤免疫反应。确实，仔细看看IDO抑制剂的原理就能够明白，虽然IDO抑制剂能够激活T细胞，然而，若是这群T细胞本来就没有抗肿瘤的能力，它们再怎么激活也恐怕没有用，这就如同没有武装的士兵，在战场上有什么用呢？。
“这就是为什么我们需要选择那些具有免疫反应的患者来进行实验的原因，”Jason Luke博士进一步补充道。他认为对于那些具有自然免疫反应的患者而言，IDO抑制剂药物epacadostat仍然有效。
免责声明：本文部分内容参考自自医药魔方、医麦客等，仅作学术交流，不承担任何责任。
参考资料：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20180406005141/en/Incyte-Merck-Provide-Update-Phase-3-Study
2.https://www.firstwordpharma.com/node/1554687?tsid=1
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