NEJM重磅综述:表观遗传学在在疾病预防和缓解中的作用

景杰编者按：

表观遗传学的早期研究集中在发育生物学，但是越来越多的研究表明其对受环境影响下表型的可塑性中起着重要作用，在常见疾病易感性以及疾病进程中扮演重要意义。近期，肿瘤表观遗传学领域著名学者，约翰霍普金斯医学院教授Andrew Feinberg，在著名学术期刊《新英格兰医学杂志》NEJM上发表综述，回顾并展望了在后基因组时代，表观遗传学在人类常见疾病的诊疗、防治中起到的关键作用。

一、细胞内的表观遗传信息

表观遗传信息可简单描述为三类：第一类是DNA中胞嘧啶的甲基化修饰，和基因的沉默相关；第二类是DNA缠绕的组蛋白上发生的十余种蛋白质翻译后修饰（PTM），如乙酰化，甲基化，丙酰化，巴豆酰化，琥珀酰化，2-羟基异丁酰化等，超过400个修饰位点。这些修饰通过招募转录因子或reader蛋白来调控基因的表达；第三类是高度有序的染色质结构，将染色体condense成长度为数十个区域，允许基因组上相隔很远的区域相互作用。

图一，细胞内的表观遗传信息

图一中，Brown Dots代表DNA甲基化；Green dots/Red dots代表组蛋白翻译后修饰，其中Green dots表示激活基因表达，Red dots表示抑制基因表达；高度有序的染色质指靠近核膜的nucleosomal compaction/异染色质和nucleosomal accessibility。右图中癌细胞内，原本基因表达受抑制的异染色质的区域逐渐成为基因表达活跃的常染色质区域，导致基因表达调控紊乱。

二、环境对表观遗传信息的调节

流行病学研究很早就指出饮食可能改变跨世代的遗传表达程序，进而促进癌症等疾病的发生。对环境与表观遗传信息的研究，将有助于癌症等疾病的预防与缓解。

对二战期间荷兰的“饥饿冬天”和中国上世纪的大规模饥荒的研究表明，妊娠前3个月的胎儿阶段经历过饥荒与成年后出现精神分裂症的风险上升相关，这样的成年人其精神分裂症的发病率是胎儿期未经历过饥荒的成年人的两倍。关于饮食的跨代表观遗传效应的小鼠实验中，小鼠在控制毛色viable yellow与体重的基因 Agouti上携带一个插入突变，这些表型受到饮食中甲硫氨酸的调控（DNA甲基化的前体）。当妊娠的母鼠摄入富含甲硫氨酸的饮食后，Avy即不同程度地沉默，结果幼鼠中出现由褐色/瘦小到黄色/肥胖不等的表型。人类膳食如果缺乏必须的甲基供体，如甲硫氨酸和叶酸，也将会促进肝癌和结肠癌的发生。

三、癌症是表观遗传疾病的范式

自上世纪80年代以来，人们就知道很多癌症和DNA的甲基化异常相关。 Beckwith-Wiedemann综合症是一种过度生长的疾病，可导致肾脏肾母细胞瘤。和普通人相比，该类患者患癌风险增加近千倍，这和IGF-2基因（Insulin-like Growth Factor 2）imprinting丢失相关，导致IGF-2蛋白含量加倍。

作者高屋建瓴地指出，各类癌症之间的相似性要高于差异性。癌症通常拥有不稳定的表观基因组，这通常不是基因突变导致的，而多是由衰老、损失导致表观遗传变化为起点。表观基因组的不稳定导致表观遗传的不稳定、原来分区明确的染色质区域界限不再、基因表达紊乱，最终导致肿瘤细胞的异质性。更重要的是目前没有找到和癌症相关的Driving Mutations，但是已经找到和Metastasis相关的表观遗传信息的变化。

四、表观遗传变化

表观遗传变化分为三类：epigenetic modifiers，epigenetic mediators和epigenetic modulators。

Epigenetic Modifiers通过影响DNA甲基化，组蛋白翻译后修饰和染色质结构有序性来影响表观遗传。癌症中的一些突变基因多属于epigenetic modifiers，如肺癌中的SMARC，胶质母细胞瘤的IDH，TET去甲基化酶等。

Epigenetic mediators是Modifiers的靶点，常见例子有IGF-2和细胞全能性相关的因子如NANOG，OCT4和SOX2等，这些因子要么单独其作用，要么和一些信号因子如WNT，在乳腺癌，皮肤癌，肺癌，结肠癌中常见。

Epigenetic modulators可以通过影响mediators的活性或亚细胞定位来发挥调控作用，作为桥梁来衔接环境和表观基因组，其功能失调可以导致对癌症的易感性并加速癌症发展。NF-kB介导的炎症反应就是这样一个例子，该因子激活IF-6和STAT3，导致乳腺上皮的转化，STAT3进而结合到靶基因的enhancers而激活OCT4、NANOG和SOX2的表达。

五、表观遗传学的临床前景

表观遗传改变作为常见疾病甚至癌症的重要致病因素之一，由于其变化常出现在疾病的早期，并且随着疾病进程或者治疗的深入都会动态发生对应的改变。这使得表观遗传修饰，尤其是新兴的组蛋白蛋白质的翻译后修饰成为一个非常理想的疾病诊断、疗效评估的分子标志物。寻找这些和疾病的临床预防、诊断、治疗相关的表观遗传分子标志物，及药物潜在作用靶点等都有着非常重要的意义。

参考文献：

Andrew P. Feinberg. (2018),The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation, NEJM.

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