2016年4月，北美临床胰岛移植联盟（CIT）开展了近10年的1型糖尿患者胰岛移植（CIT 07方案）3期临床研究的方法和结果公布。该研究方案设计完善，结果符合预期，并训练和培养了全球多个重要的胰岛分离和移植机构，堪称世界临床胰岛移植史上又一个重要的里程碑，成为了全世界各国医疗机构开展胰岛移植工作的重要参考资料（Diabetes Care.2016, 39(7): 1230-40）。
胰岛移植是目前唯一微创并能达到血糖精确调控的治疗方法，成为广大糖尿病患者摆脱胰岛素治疗和糖尿病并发症的希望。在此，我想和大家谈谈北美临床胰岛移植（CIT）项目和1型糖尿病患者临床胰岛移植方案（CIT 07）的结果，与各位读者分享。
TIP1
北美临床胰岛移植（CIT）项目
胰岛移植是近50年来国际上备受关注的糖尿病治疗技术（因胰岛素的治疗并没有带来根治糖尿病及并发症的效果），尤其在2000年加拿大埃德蒙顿大学治疗方案公布以后。2004年，美国临床胰岛移植联盟(CIT) 成立，NIH和FDA联合对北美8个胰岛中心在胰岛移植治疗糖尿病的研究和临床应用的标准化建设上设计了8个方案进行资助。其中尤以CIT 06方案（肾移植后胰岛移植的效果）和CIT 07方案（1型糖尿病患者胰岛移植）这两个3期临床研究方案最为著名, 资助金额高达1.70亿美元。（4年后的2008年，，当年资助234万英镑，后期最高年资助达732万英镑）。推动胰岛移植技术和效果在最近10年来有了长足的进展。
表1 北美临床胰岛移植（CIT）的8个项目在2014年11月的状态
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TIP2
临床胰岛移植（CIT 07方案）的结果
2016年4月，《Diabetes Care》报道了北美8家胰岛中心1型糖尿病胰岛移植（CIT 07方案）3期临床研究结果：48名受试者年龄18–65岁，术前患1型糖尿病≥5年，C肽缺乏，有无感知低血糖症或明显血糖不稳，在过去12个月里尽管有内分泌学家和糖尿病专家的治疗仍有严重低血糖症。48名受试者接受了75次纯化的人胰岛输注，其中22名（45.8%）接受一次输注，25名（52.1%）接受两次输注，1名（2%）接受三次输注。平均移植量为11972 IEQ /公斤受体体重（范围5227–25553 IEQ／kg受体体重）。48名受试者中有42名（87.5%）在术后一年内消除了严重低血糖，并获得了良好的血糖控制，糖化血红蛋白水平≤7%，其中38名（79.2%）糖化血红蛋白水平≤6.5%；在术后两年时，有33名（68.8%）名患者糖化血红蛋白水平依然≤6.5%。证明该治疗研究的方案是有效的。
11名受试者（23%）在75天内达到胰岛素脱；在365天内共有25名受试者（52.1%）达到胰岛素脱离。在脱离胰岛素1年的25个受试者中，13名接受了一次胰岛输注，12名接受了两次胰岛输注。截至第730日，48名受试者中的20人（42%）依旧胰岛素脱离。在75天和365天有移植的胰岛功能（基础或刺激的血清C肽>0.3 ng/mL）的受试者比例分别是95%和94%。无感知性低血糖和低血糖事件显著改善，连续血糖监测显示平均血糖水平显著改善，约93%的受试者在胰岛移植2年内无严重低血糖的发生。
研究中也发现有三例（6%）受试者没有参与术后第1年的效果评估，有五名患者在第2年没有参与评估，这些在分析中算作是试验失败的例子。其中两名为随访丢失；一位是因为一年后没有重新签署知情同意书；有三名受试者撤消知情同意书：两名患者的理由是因为频繁的研究随访，另一名患者没有给出理由；一名受试者选择了CIT方案以外的胰岛移植；另一名受试希望使用方案禁用的药物治疗。
该方案对术后两年内的严重不良反应也进行了完整的收集。在第1年里有21名受试者发生了30次严重不良反应，其中22次归因于移植手术操作和/或免疫抑制，另8次的原因没有研究。在56次经皮门静脉插管手术中有5次发生出血事件，需要输血和/或手术干预。免疫抑制剂相关的事件包括：血细胞减少、单纯腹痛或伴随呕吐、药物中毒、药物不良反应（荨麻疹、血清病、细胞因子释放）、感染、肾功能不全。在第2年发生了8次严重不良事件，其中2次是由于免疫抑制导致的感染，而其余6次与本项目研究无关。
在移植后第75天，肾小球平均滤过率基线从102毫升/分钟/ 1.73 m2（范围在80-130毫升/分钟/ 1.73 m2）下降至98毫升/分钟/ 1.73 m2（P = 0.09，范围42–140毫升/分钟/ 1.73 m2）；在365天时基线下降至90毫升/分钟/ 1.73 m2（P = 0.0008，范围59–129毫升/分钟/ 1.73 m2）。最后可观察肾小球平均滤过率（＞2年，N = 35）为82毫升/分钟/ 1.73 m2（P＜0.0001，范围54–123毫升/分钟/ 1.73 m2）。显示肾功能有所下降。
有6位患者在2年的随访中产生了群体反应性抗体（PRA）水平阳性。
这是第一个多中心联合，并采用共同的人胰岛分离方法生产胰岛产品进行临床许可的1型糖尿病患者临床治疗试验。本方案得到的胰岛生产和临床数据将被用于向FDA申请人胰岛的生物制品许可证。该产品的许可证很重要：首先，也是最重要的，它可确保胰岛产品的纯度、活性、来源信息、一致性和安全；第二，产品许可证将保证患者进行胰岛移植（可进行第三方保险支付）；第三，如果医保可支付该临床费用，可加速该领域的后续研究。本试验建立的规范程序，为未来发展干细胞分化和异种胰岛移植治疗提供了参考。
该研究的结论表明：人胰岛移植对于1型糖尿病并发无感知性低血糖和严重低血糖的患者是一种有效的治疗方法，参与者中有87.5%恢复了对低血糖的意识，消除了严重低血糖，得到了正常或接近正常的血糖控制。对于采用了各种护理方法，如糖尿病防护知识教育、药物治疗、技术干预等措施，也未能防止威胁生命的严重低血糖发生的1型糖尿病患者，应考虑进行胰岛移植。
该方案在不同的移植中心执行过程中也有一些差异，经验丰富的中心得到的胰岛移植结果较好。如美国宾夕法尼亚大学胰岛团队，胰岛移植后全部患者移植有效；患者五年胰岛素脱离率达70%，一次胰岛移植率达64%；到目前为止，胰岛移植后患者脱离胰岛素时间最长已快十年。
TIP3
临床胰岛移植发展趋势和我国开展胰岛移植工作的展望
2016年2月《美国移植杂志》发表了封面文章，对胰岛素泵、胰腺移植和胰岛移植在糖尿病治疗上趋势进行了比较，结论显示胰岛移植将会越来越占优势。2018年1月公布的《美国糖尿病治疗标准（2018版）》上也明确指出，自体胰岛移植是慢性胰腺炎胰腺全切后为防止术后糖尿病而必须要考虑的一种治疗手段； 对合并严重低血糖症的1型糖尿病患者也是一种有效的治疗选择。
胰岛移植虽然是一项微创的手术治疗技术，但为保证有良好的治疗效果，该技术对胰岛分离实验室条件、围手术期管理、术后护理和免疫抑制方案都有很高的要求。患者在考虑选择胰岛移植的治疗方案时，也需要权衡现有糖尿病治疗方式与术后长期服用免疫抑制剂之间的利弊（目前临床上还没有实现其免疫耐受）。
我国卫生和计划生育委员会2017年2月公布了《同种胰岛移植技术管理规范（2017版）》和《同种胰岛移植技术临床应用质量控制指标（2017版）》，使胰岛移植在我国的开展有了法规和条例的保障。我国在开展胰岛移植工作时，也需要有一个学习，训练，摸索，到熟练应用的过程。如果我国能够成立胰岛移植专门的行业联盟，做到对患者筛选、胰岛分离、围手术期管理、术后随访的每一步都规范，有完整治疗的方案和有据可依，我国也一定能建立起良好的胰岛分离和移植技术平台，造福国内的众多糖尿病患者。
我们期待中国的几家胰岛移植中心能联合起来，在政府的主导和资助下，制定符合我国国情的临床胰岛分离和移植方案，建立中国的人胰岛生物制品许可条件，达到更好的临床治疗效果，造福广大糖尿病患者和需要胰腺切除后自体胰岛移植的患者。
作者 I 胰岛君
责编 I 陈天翼
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