干货血液肿瘤相关基因突变(1)

c-kit基因位于染色体4q12-13，属于原癌基因，其编码产物KIT蛋白是具有信号转导功能的受体蛋白质，属于III型跨膜酪氨酸激酶家族成员，其作为酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，可通过一系列信号通路参与造血干细胞增殖分化的调控。

KIT受体与其配体——干细胞因子（SCF）结合触发KIT受体二聚体化和细胞膜内酪氨酸残基的磷酸化，从而将细胞外的信号转导至细胞内。当kit基因获得功能性突变时，造成KIT不依赖配体的自发性受体二聚体化，引起KIT受体的持续激活，致使细胞过度增殖或细胞凋亡受阻。

C-kit基因突变主要发生于核心结合因子AML（CBF-AML），在AML-M2b种的突变率较高。C-kit突变在伴t(8;21)的AML中提示预后不良。伊马替尼为苯胺甲磺酸盐，能特异性抑制KIT酪氨酸激酶活性，为c-kit特异性的分子靶向药物。

NPM1基因定位于染色体5q35，其编码产物核磷蛋白1是一种多功能磷蛋白，主要位于核仁颗粒区，穿梭于细胞核和胞浆之间，参与核质间物质转运、调解核糖体合成和运输、基因组稳定性和DNA修复及ARF-p53肿瘤抑制途径等多种细胞功能，与正常核型相关联，常与FLT3 、DNMT3A 、IDH1/2突变共存。

NPM1突变在成人AML中的中位年龄偏大，白细胞和血小板数目较高，并与CD34和CD117低表达相关。NPM1突变提示预后良好，化疗后易达CR，但复发率高。

 FLT3（胎肝激酶3）基因位于染色体13q12，其编码产物为膜结合受体酪氨酸激酶，属于III型受体酪氨酸激酶家族，表达于早期髓系/粒系祖细胞、胎盘、脑和性腺中，幼稚造血细胞丰富表达，成熟粒细胞和单核细胞弱表达，成熟T、B细胞缺乏表达。

 FLT3与配体结合显示酪氨酸激酶活性，通过激活PI3K-AKT、RAS-MAPK信号途径，参与造血细胞的增殖、凋亡抑制和造血干细胞的自我复制。FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复（internal tandem duplication, ITD）和活化环中的点突变（point mutation in the activation loop,TKD点突变）。FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。

目前，靶向FLT3的多靶点抑制剂有索拉菲尼、舒尼替尼、卡博替尼、普纳替尼及米哚妥林等。

IDH1基因（异柠檬酸脱氢酶-1基因），位于染色体2q33.3，编码可溶性异柠檬酸脱氢酶（NADP+），为新陈代谢过程中的关键酶。IDH1基因突变改变了异柠檬酸脱氢酶1活性，导致α-酮戊二酸和2-羟基戊二酸聚集，从而使得细胞缺氧诱导因子1α的稳定性增加，激活HIF信号通路，促进肿瘤的形成与发展。IDH1突变常见于AML，与正常核型相关。通常与预后无关，但在有IDH1突变，同时有NPM1突变，而无FLT3-ITD突变的患者中，预后比只有NPM1突变而无FLT3-ITD突变的患者要好。

IDH2为IIDH1的同源基因，编码一个NADP（+）为辅酶的异柠檬酸脱氢酶，位于线粒体中，参与中间代谢及能量产生，与丙酮酸脱氢酶复合物密切相关。其突变导致酶失活及2-羟基戊二（2-HG）非正常累积，进而引起组蛋白和DNA甲基化的变化，促进肿瘤的发生。

目前，Enasidenib已被FDA批准用于治疗携带IDH2突变的复发/难治性急性髓细胞白血病（AML）。而IDH1抑制剂AG120和IDH305已于临床研究中对复发/难治性AML表现出良好的完全缓解率，IDH1将在未来的治疗中成为AML治疗的新靶点。

TET2基因位于染色体4q24，属于TET家族成员之一。编码蛋白催化修饰的DNA碱基甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基反应，在活性DNA去甲基化过程中起着关键作用。其突变与正常核型相关联，TET2突变存在于多种髓系肿瘤中，其功能丢失可能导致造血分化障碍，该基因突变常见于CMML（40%-60%）。还可见于MDS、MPN、AML。与MDS、MPN向AML转化有关。该基因突变一般预后不良，但在无其他预后不良基因突变的情况下，含有I1762V位点突变的病人预后较好。

BCORL1 位于染色体Xq25-q26.1上，编码1711个氨基酸的蛋白质，其包含有核定位信号，串联的锚蛋白重复序列，以及在辅助调节蛋白中的LxxLL核受体序列。大部分BCORL1突变导致产生缺乏LxxLL基序和羧基端的缩短蛋白质，提示BCORL1功能的丧失在白血病发生过程中可能是重要的。

EZH2（Zesste基因增强子同源物2）基因，位于染色体7q35上，是多梳阻遏子复合体（CRP2）组蛋白甲基转移酶的催化活性亚单位，与果蝇基因同源，是PcG基因家族的核心成员，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化从而抑制基因表达。EZH2在多种恶性肿瘤中呈高表达，通过基因沉默机制改变细胞的记忆系统并调控转录，促进肿瘤的发生发展。目前一些EZH2的抑制剂已经进入临床试验阶段。