【专家论坛】高免疫球蛋白E综合征

2023-05-10 14:56:27

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作       者：殷勇　张静
通信作者：殷勇,Email:yinyong9999@163.com
作者单位： 200127 上海，国家儿童医学中心/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(4):277-280.

摘要和关键词

摘要高免疫球蛋白E综合征（HIES）是一个多系统疾病，以湿疹、皮肤脓肿、皮肤和肺部复发性葡萄球菌感染、肺大疱形成、念珠菌病、嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平升高为特征。辅助性T淋巴细胞17数量减少或缺如，STAT3基因显性负性杂合突变有助于疾病诊断。使用必要的抗生素，是预防化脓性肺炎、防止肺囊腔形成和支气管扩张的必需措施。

关键词高免疫球蛋白E综合征；STAT3基因；突变


        1966年高免疫球蛋白（Ig）E综合征（HIES）被首次报道，也称为Job综合征。被报道的2例病例具有湿疹性皮炎、反复的葡萄球菌疖、关节过伸/复发性骨折和独特的粗糙面容［1］。目前认为，HIES是一种原发性免疫缺陷，主要特点是反复皮肤脓肿，反复肺炎与肺囊腔形成，湿疹样皮炎和血清IgE水平升高。HIES最初被报道为常染色体显性遗传病，目前常染色体隐性遗传和散发病例亦有报道。HIES的发病率不详，发病不具有人种和性别差异。与常染色体显性遗传的HIES不同，常染色体隐性遗传的病例少有骨骼或牙齿累及，不会发生肺部囊性病变。后者对病毒有易感性，易于发生严重的传染性软疣，并发展为严重的神经系统并发症，具体原因不详。
        目前认为STAT3基因突变是HIES的病因。STAT3在多种细胞因子的信号转导中起关键作用。在与细胞因子结合、 Janus激酶（JAK）活化之后，STAT3磷酸化、二聚化和转位到细胞核，控制靶基因的转录。白细胞介素（IL）-6可以激活STAT3促进辅助性T淋巴细胞（Th）17的分化及IL-17的产生，参与宿主对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的防御。如果STAT3突变，IL-17减少，会造成反复的金黄色葡萄球菌和白色念珠菌感染。
1
临床特点
        HIES的临床特点是湿疹样皮疹、皮肤脓肿、反复呼吸道感染、皮肤黏膜念珠菌病和恶性肿瘤。HIES婴儿在出生后几周通常会出现严重湿疹伴发口腔及包裹尿布区域皮肤黏膜念珠菌病,继而迅速出现苔藓样变，然后发生反复中耳炎。喘息并不常见，从婴儿期就出现持续咳嗽是常见的症状。慢性毁容性传染性软疣在常染色体隐性遗传的HIES患者中常见，但不发生在常染色体显性遗传的病例中。复发性中耳炎和鼻窦炎可持续至成人期。
1.1　皮疹　HIES最早出现的典型临床表现为皮疹，出生或出生后最初几周内就会出现［2］。皮疹在新生儿时期可能被诊断为新生儿痤疮或新生儿毒性红斑，皮疹主要分布于面部及躯干部。如果取局部皮损进行镜下检查，可发现嗜酸性粒细胞。金黄色葡萄球菌的定植和慢性感染会造成皮疹转变为湿疹样皮炎，因此需要经常外用具有抗金黄色葡萄球菌的抗生素。皮肤脓肿经常在出生后最初几年发生，常伴轻微的全身症状，如发热和疼痛。如果进行引流，脓性分泌物中主要含金黄色葡萄球菌。鼻窦和耳部也易于被感染。
1.2　肺部特点　反复化脓性肺炎是由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌造成的，通常发生于出生后前几年［3］。但感染的全身症状表现常较轻微，从而延误肺炎诊断。金黄色葡萄球菌造成的大叶性肺炎可能仅表现为轻微发热，外周血白细胞计数正常及炎症指标几乎正常。虽然缺乏炎症的全身表现，但呼吸道炎症和黏性分泌物可能特别顽固。支气管镜不仅可以协助鉴定感染的病原体而且有利于呼吸道的清理。适当抗生素对于细菌性肺炎的治疗通常有效，但由于诊断延误，可能会出现肺部并发症，如脓胸、肺大疱的形成和支气管扩张。常染色体显性遗传的HIES与呼吸道上皮损伤有关，可以解释高达70%的患者发生肺囊腔或肺实质损伤［4］。
        一旦常染色体显性遗传HIES患者的肺实质被肺部化脓性改变所破坏，可能发生感染的病原体就会扩大到非结核分枝杆菌、真菌，如曲霉菌和持续革兰阴性杆菌感染（如铜绿假单胞菌）。真菌和革兰阴性杆菌造成慢性感染最为常见。这些慢性感染造成大量咯血和/或对于抗感染药物耐药的增加，是造成患者死亡的主要原因［5-6］。
        大部分情况下，真菌感染发生在既往存在的肺囊腔和支气管扩张部位，可导致慢性呼吸道感染［7］。偶尔也会出现变应性支气管肺曲霉菌病的特点。但由于血清IgE水平很高和抗原特异性的血清学检查可能出现假阳性的情况而造成诊断困难。可以根据典型的影像学表现进行诊断，使用糖皮质激素和抗真菌药物进行治疗。由于HIES存在发生骨折的高风险，不建议长期使用糖皮质激素。肺部病变情况多见于常染色体显性遗传(AD)-HIES患者，在常染色体隐性遗传患者中少见。
1.3　皮肤黏膜念珠菌病　皮肤黏膜念珠菌病是常见的临床特点，其他表现包括鹅口疮或指甲感染。地方性真菌感染也会发生，但可能临床表现不典型［8］。如组织胞浆菌病可以表现为消化道感染，轻微的肺部表现或类似于炎症性肠病。隐球菌可以造成脑膜炎，也可以造成单独的消化道感染；球孢子菌与脑膜炎发生相关。卡氏肺囊虫肺炎是造成婴儿最初肺炎的罕见病原体［9］。虽然真菌感染会造成严重的肺部疾病，但通常局限于肺部，其他部位播散非常罕见。
1.4　面部及骨骼的表现　典型的面容通常出现在青春期，包括前额突出、眼睛凹陷、鼻翼增宽和皮肤表面高低不平。一定程度的颅缝早闭、高腭弓也常会出现。乳牙通常不脱落，如果没有在新牙萌出前接受手术摘除，会造成牙列拥挤［10］。脊柱侧凸发生于大多数患者中，甚至可以严重到需要接受手术矫正。轻微损伤可以造成骨折，可以伴或不伴骨质疏松。关节通常灵活，成年后关节炎和退行性脊柱病变常发生。
1.5　肿瘤　易发生肿瘤，鳞状细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤/白血病和Burkitt淋巴瘤在常染色体隐性遗传HIES病例中都有报道。
2
诊断
        有学者对全世界30例HIES患者及70名患者亲属进行检查并分析，根据临床表现及实验室检查设计了有效的HIES诊断评分系统(NIH-HIES)［11］，见表1。得分40分以上基本可明确HIES 的诊断，对20~40分患者进行随访观察，<20分基本不考虑本病。 2010年，Woellner等［12］对100例无亲属关系的患者进行分析并提出了新的AD-HIES诊断依据：（1）疑似HIES，依据NIH-HIES诊断评分系统得分>30分，IgE>1 000×103 IU／L并反复肺炎，新生儿期即开始的湿疹、病理性骨折、特征性面容及血小板增高等临床表现；（2）初步诊断为HIES，上述表现伴Th17细胞数量减少或缺如，或有明确HIES家族史；（3）确诊为HIES，上述2种表现伴STAT3基因显性负性杂合突变(某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断同一细胞内的野生型信号转导蛋白的作用，被称为显性负性杂合突变)。新的AD-HIES诊断依据纳入了HIES患者 Th17 CD4+细胞计数较健康人明显减少及STAT3基因突变的特点。



3
鉴别诊断
3.1　特应性皮炎　特应性皮炎的临床表现特点与HIES患者的皮炎表现有所不同。渗出和继发感染造成皮肤损伤在特应性皮炎患者中常见，然而在HIES患者中主要表现为硬疖和脓肿。
3.2　湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征　又称为Wiskott-Aldrich 综合征（WAS），是一种X-连锁的原发性免疫缺陷病，以免疫缺陷、湿疹和血小板减少三联征为典型临床表现。患者继发血小板减少和血小板功能障碍，有出血相关的并发症(如血便、中枢神经系统出血)。实验室检查血小板体积较小。不伴AD-HIES的面部和骨骼异常。
3.3　慢性肉芽肿　也会有严重的湿疹表现。虽然在这些患者中金黄色葡萄球菌肺炎是常见的，但不会发展为肺囊肿。其临床特点是累及多器官的肉芽肿表现。四唑氮蓝试验(NBT)示吞噬细胞功能降低，流式细胞仪对氧产量进行分析发现95%的粒细胞缺乏呼吸爆发活性。
3.4　Omenn综合征　是由RAG1/RAG2基因突变引起的严重联合免疫缺陷病，临床表现为出生后早期反复感染、腹泻、嗜酸性粒细胞增多、肝脾大、红皮病、血清IgE水平明显升高、其他免疫球蛋白亚类水平降低或缺乏。RAG1/RAG2基因突变分析可帮助明确诊断及早期免疫重建和遗传咨询。
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治疗
4.1　预防感染　预防性使用抗生素，预防细菌性肺炎及早期识别和治疗感染是防止肺囊腔形成和支气管扩张的必需措施。由于复方磺胺甲 唑（每天1次或2次）具有针对金黄色葡萄球菌包括社区获得性青霉素敏感菌株的活性，且长期使用耐受性佳,通常被作为预防性抗生素使用。如果有慢性或频繁反复的念珠菌感染，可以使用氟康唑进行预防性抗真菌治疗。免疫球蛋白替代治疗通常用于不同特异性抗体的产生，并减少2/3肺炎的发生［13］。
4.2　湿疹性皮炎治疗　湿疹性皮炎需要使用局部类固醇和保湿霜治疗。外用的钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司和吡美莫司）也可以用于控制湿疹样皮肤损害，但其免疫抑制作用可能造成皮肤感染，应该在使用过程中注意监测。可同时使用抗组胺药物控制瘙痒症状。
4.3　肺炎治疗　HIES发生肺炎，通常由金黄色葡萄球菌感染所致。静脉使用万古霉素是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的一线治疗药物。b型流感嗜血杆菌也可引起肺炎，头孢呋辛钠静脉注射是首选药物。当发生深部肺脓肿或肺囊肿时需要进行局部引流。曲霉菌属感染造成的肺囊肿或肺脓肿需要抗真菌治疗数月，通常需要手术干预。
4.4　慢性肺病的管理　对于支气管扩张和肺囊腔样改变的慢性肺疾病管理比较困难。对于此类疾病被证明有效的治疗干预方法都是有限的。呼吸道廓清技术，如雾化吸入高渗盐水和分泌物清除设备（如振动排痰背心、辅助咳痰机或手持式振动正压呼气治疗系统）可以考虑在支气管扩张患者中使用。需要引起重视的是，对于一些AD的患者，尤其是伴广泛支气管扩张，肺囊腔样改变伴慢性感染的患者出现咯血是导致死亡的主要原因。由于轻微损伤易造成骨折，包括咳嗽会造成肋骨骨折，限制了诸如振动排痰技术的使用。在AD-HIES伴支气管扩张的患者中使用阿奇霉素治疗，可以减少急性发作的频率。
        有几例常染色体显性遗传的HIES患者，成功接受造血干细胞移植治疗，治疗后免疫缺陷被纠正，但是仍不清楚有多少表型特征能够被改善［14-15］。

参考文献略


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