血浆置换PE,白细胞吸咐LCAP和PDF治疗难治性巨噬细胞活化综合征的作用

引言
    巨噬细胞活化综合征（MAS）是系统性幼年特发性关节炎（s-JIA）的一种危及生命的并发症。类固醇和环孢素（CsA）对MAS有效，但对类固醇和CsA耐药患者的治疗仍然具有挑战性。我们报告类固醇和CsA抵抗s-JIA相关MAS被误诊为川崎病（KD）的病例，他们成功通过血浆置换（PE）和白细胞去除术（LCAP）联合血浆渗滤（PDF）进行治疗。 PE+ LCAP有效去除促炎细胞因子并减少外周血白细胞的数量。此外，PDF也像PE+ LCAP一样有效去除促炎细胞因子。早期诊断s-JIA是避免发生MAS的必要条件。血清铁蛋白和IL-18水平的测量可用于区分s-JIA和KD。采用单采血液成分疗法是一种替代治疗类固醇或抗环孢霉素MAS严重患者缓解的方案。

1： 引言
  全身型幼年特发性关节炎（s-JIA）的特点是缓解发热，典型的皮疹，淋巴结病和关节炎。巨噬细胞活化综合征（MAS）是s-JIA严重的，可能危及生命的并发症[1]。 MAS最常见于s-JIA儿童;然而，MAS发生在患有川崎病（KD）的儿童中，尽管其发生频率较低[1,2]。该综合征的标志是T淋巴细胞和巨噬细胞的过度活化和增殖[3]。大量的高细胞因子血症与MAS的发病机制密切相关[4]特别是白介素-6，白细胞介素-18，干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α在s-JIA和MAS的发病中起重要作用。
  作为MAS的初始治疗，优选包括甲基强的松龙（mPSL）脉冲治疗或地塞米松棕榈酸酯和环孢菌素（CsA）的类固醇。然而，对类固醇和CsA耐药的MAS的治疗仍然具有挑战性，对于这类难治性MAS患者尚未建立适当的治疗方案。
  简单的血浆置换（PE）可以去除各种炎性细胞因子，并已被报道对MAS有效[5]。白细胞去除术（LCAP）可以去除活化的白细胞和血浆微粒。最近的报道显示PE和LCAP的联合对PE难治性MAS有效[6]。
血浆渗滤（PDF）是一种血液净化疗法，其中使用选择性膜血浆分离器（CascadefloEC-20血浆分离器）进行简单的PE，而透析液流出中空纤维[7-10 PDF与PE相比具有一些优势。 PE与诸如未知感染以及重大经济问题等问题相关，因为每个交换需要多个单位的新鲜冷冻血浆（FFP）。 PDF仅需要传统PE使用的FFP剂量的大约一半，可以获得类似于传统PE的结果。
  在这里，我们报告类固醇，CsA和PE耐药s-JIA相关MAS被误诊为KD的病例，他成功接受了PE和LCAP治疗，随后接受了PDF。

2： 病例报告
  一名1岁的日本男孩被转诊至当地一家医院，接受持续6天的高烧，红斑疹，颈部淋巴结肿大和嘴唇红斑。假设不完全KD的诊断，并且将患者与阿司匹林（30mg / kg /天）一起施用IVIG（2g / kg体重）。然而，他的疾病对于额外3个疗程的高剂量IVIG，英夫利昔单抗和3个疗程的血浆置换（PE）是难治性的。实验室检查结果显示血清铁蛋白水平大幅升高（151 380ng / mL，39.9-465），血小板减少（56 000 / mm3，正常值：168 000-650 000）。血清IL-18水平极度升高（330 000 pg / mL，<500）。假设与s-JIA相关的MAS的诊断。通过连续静脉内输注，用mPSL脉冲疗法（30mg / kg /天，3天），然后用棕榈酸地塞米松（DEX-P; 3.75mg /天）和CsA（1.5mg / kg /天）然而，发烧仍然存在，并被转介给我们作进一步管理。
在临床检查中，发现患者发热（38.4°C）并显示肝脾肿大。没有观察到其他临床发现。实验室调查显示血红蛋白浓度为9.0g / dL（10.5-14.1）;总白细胞计数，800 / mm3（4300-19600）（多形性23％，淋巴细胞76％）;血小板计数，97 000 / mm3; C-反应蛋白1.53 mg / dL（<0.3）;血清丙氨酸转氨酶，57 IU / L（8-42）;天冬氨酸氨基转移酶水平，51 IU / L（13-33）;乳酸脱氢酶，541IU / L（119-229）;白蛋白，3.6g / dL（4-5）;铁蛋白17 900 ng / mL;和可溶性白细胞介素-2受体，1845U / mL（127-582）。
   如图1所示，增加了一个疗程的mPSL脉冲治疗。白细胞减少症和血小板减少症得到改善。尽管如此，发烧依然存在。炎症标志物如CRP，铁蛋白一直很高。此外，观察到白细胞增多（47700 /μL）。因此，为了去除促炎细胞因子和炎症细胞作为这些细胞因子的来源，开始PE与LCAP联合。在PE中，去除80mL / kg体重的血浆并用FFP代替。在使用专用柱（Cellsorba E; Asahi KaseiMedical Co.Ltd，Tokyo，Japan）进行PE后进行LCAP，并且过滤两个血液体积以去除白细胞。我们测量了与血清TNF-α水平相关的IL-6，IL-18和sTNFRI / II的血清水平。此外，我们测量了由IFN-γ诱导的血清新蝶呤水平。两个PE和LCAP课程进行。白细胞增多症得到改善，但高细胞因子血症持续存在（表1）。因此，我们执行了一个PDF课程而不是PE课程，以减少FFP的数量。 PDF可以去除促炎细胞因子以及PE + LCAP。相反，FFP的数量可以减少到PE的56％。严重不利。

Clinical course.Abbreviations: CsA, cyclosporine A;CRP, c reactive protein; Dex-P,dexamethasone palmitate; IFX, infliximab; IVIG, intravenous immunoglobulin;LCAP, leukocytapheresis; mPSL, methyl prednisolone; PDF, plasma diafiltration;PE, plasma exchange; PSL, prednisolone; TCZ, tocilizumab; WBC, white bloodcells

表1.检查结果和血清促炎性细胞因子水平的变化

3：讨论
KD是全球所有人群中发现的急性发热性儿童期疾病，其特征为发热，皮疹，结膜炎，口腔粘膜改变，四肢改变和颈部淋巴结肿大[11]。 KD是一种倾向于冠状动脉的血管炎，大约20-25％的未经治疗的患者经历冠状动脉异常，包括动脉瘤。[12]有许多患者不符合KD的典型诊断标准并被认为具有不完整的KD。识别和治疗这个实体是很重要的，因为它不是KD的温和形式，并且与冠状动脉完全KD有相似的冠状动脉畸变风险[13]。
当评估患有长期发热，皮疹和颈部淋巴结肿大的儿童时，应考虑KD和s-JIA。由于疑似顽固性KD，KD和s-JIA的分化对于避免多次IVIG是重要的。然而，s-JIA患者和不完全KD患者的临床特征和实验室指标倾向于重叠。此外，这些疾病没有明确的生物标志物，这使得这些患者的临床诊断困难。我们最近报道，与KD相比，s-JIA患者的血清蛋白和IL-18水平显着升高[14,15]。我们的患者血清水平也显着升高。早期诊断s-JIA是避免发生MAS的必要条件。血清铁蛋白和IL-18水平的测量可用于区分s-JIA和KD。
大量的高细胞因子血症与MAS的发病机制密切相关。作为MAS的初始治疗，优选包括mPSL或DEX-P和CsA的类固醇。然而，对类固醇和CsA耐药的MAS的治疗仍然具有挑战性，对于这类难治性MAS患者尚未建立适当的治疗方案。
PE可以在短时间内清除各种炎性细胞因子，据报道对MAS有效[5]。然而，一些MAS患者对PE有难治性。最近的报道显示PE联合LCAP可有效诱导类固醇，CsA和PE难治性sJIA患者缓解[6]。LCAP疗效的机制仍不明确，但是去除活化的炎症细胞，减少血浆微粒被认为对MAS有效[16]。在我们的患者中，PE + LCAP减少了外周WBC的数量和炎症细胞因子的血清水平，以及以前的报道。 PE联合LCAP是比单独使用任何一种治疗更有效的方法，并且可能是难治性MAS对常规治疗的患者的替代选择。
PDF是一种血液净化疗法，其中使用选择性膜血浆分离器Cascadeflo EC-20血浆分离器进行简单的PE，同时透析液流出中空纤维。