J. Am. Chem. Soc. | 预测可逆共价结合抑制剂的结合自由能
2023-05-18 23:00:13
大家好，今天推荐一篇JACS上的理论计算文章，通讯作者Yun Luo是美国健康科学西部大学的副教授。她的研究组主要使用计算机模拟的手段来进行蛋白质的结构、动力学以及和药物设计相关理论和模拟研究。
共价药物相比非共价药物具有药效强、持久，更难被抗药等优势，但同时也具有高毒性，特异性差等缺点。在本文中，作者试图用模型来计算蛋白质的可逆共价抑制剂的结合能，理解可逆共价抑制剂的选择性的来源，进而可以通过计算机辅助设计具有更高特异性的共价药物。
作者采用了一种两态模型（非共价态和共价态），将可逆共价结合分为非共价binding和可逆共价反应两个步骤，采用free eneryg perturbation（FEP）与lambda-exchange molecular dynamics相结合的手段，研究了一系列alpha-ketoamide相似物对目标scaffold的结合自由能，较好的符合了实验测量数据。
他们发现，当共价结合强度超过非共价结合5.5kcal/mol以上时，可以用共价态的相对结合自由能很好的预测整体的结合特异性。条件不满足时，作者的方法可以在保证结果有效性的同时大大降低QM的计算量。
本方法还可以帮助研究可逆共价药物对蛋白isoform结合的选择性，这也是共价药物设计中的重要挑战。
title：Can Relative Binding Free Energy Predict Selectivity of Reversible Covalent Inhibitors
link：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b08938
doi：10.1021/jacs.7b08938
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