【心基础】高传玉:肌钙蛋白增高的可能原因和机理

心肌肌钙蛋白是心肌收缩蛋白中起调控作用的蛋白，包括3个亚单位：TnT、TnI和TnC。其中心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)具有心肌特异性。生理条件下，心肌细胞胞浆中大部分cTnI与cTnT和TnC结合，以复合体的形式存在。当心肌因缺血、缺氧而发生变化性和坏死时，游离于胞质内的cTnI可迅速透过受损细胞膜进入细胞间质，随之进入血管和淋巴管内，血清水平于3～5h内升高；而结合的cTnl由于分子质量相对较大t延迟透出胞膜进入血流，其肌原纤维不断崩解破坏并逐渐分解出cTnI，血清水平于15～24h达高峰．5～20d后降至正常。心肌细胞内游离于胞质的cTnT约5％，约95％的cTnT结合于肌钙蛋白一原肌球蛋白复台物中。在心肌细胞膜的完整性被破坏．游离的cTnT首先释放人血液中，构成短暂而迅速的升高；如发生严重心肌细胞损伤，结合部分的cTnT继续从细肌丝上降解下来，导致血清cTnT持续性升高。在这个过程中，可形成2个高峰．一般于2～4h内血中cTnT开始上升，于第22h左右形成第1个高峰，然后缓慢下降，第2～5天出现第2个高峰，持续半个月左右后降至正常。肌钙蛋白的检测越来越多的应用于临床实践中，近年来，中华医学会检验学会、国际临床化学联盟(IFCC)、美国临床生化学会(NACB)、欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)以及美国心脏学会(AHA)等国内外的有关学术团体先后发表了许多有关肌钙蛋白临床应用建议或指导的重要文件。本文现就肌钙蛋白增高的可能原因和机理做以下阐述。

1.冠心病

患有各种冠状动脉疾患的病人必然会发生心肌细胞损伤，在临床实践中，肌钙蛋白是用以诊断心肌梗死和不稳定性心绞痛的的重要标志物， Jaffe等建议：结合临床，只要心肌肌钙蛋白升高就可以诊断为心肌细胞坏死。有文献报道，急性心肌梗死胸痛后2．5h就有血清cTnT的升高，甚至超过参考值上限2～5倍，另外，Raykihe J等人研究发现，约1/3的不稳定性心绞痛患者可出现肌钙蛋白升高。心绞痛冠心病患者肌钙蛋白升高的原因可能与斑块破裂诱发非闭塞性血栓形成有关，病理研究表明，演变成急性心肌梗死和因心死亡的不稳定性心绞痛患者在此之前往往发现有微小心肌梗死的存在，另外，病变血管的痉挛性收缩也对肌钙蛋白的升高起着重要的作用，若引起冠脉病变血管的一过性堵塞，或血栓性物质造成冠状动脉小分支的栓塞，就可能引起心肌细胞的缺血性损伤。心肌梗死冠心病患者肌钙蛋白的升高则与冠状动脉大血管的栓塞导致心肌大面积的缺血性损伤直接相关。

肌钙蛋白的升高除了提供诊断信息外，还与不良临床预后独立相关，肌钙蛋白阳性的急性冠脉综合征患者病变更加复杂并且血栓负荷更重，更容易发生血小板栓塞和远端微血管阻塞，导致冠状动脉和心肌灌注不良以及抑制左室功能。

2、心力衰竭

在住院和门诊的心力衰竭患者中，cTn水平升高很常见，1997年，Missov等人采用高敏感性酶联免疫化学发光检测法，首次报道了心力衰竭病人血清eTnI水平升高。La Vecchia等对26例非缺血性心功能不全病人进行研究，也证实了循环肌钙蛋白I水平升高。1项大规模多中心的ADHERE注册登记的全国数据库显示，以心力衰竭入院的患者中有81％检测了cTn，并将血清肌酐水平>2.0mg/dl的患者排除之后，近6.2％的患者cTn水平异常（cTnI≥1.0ug/l或cTnT≥0.1ug/l），但是，如果使用较低的cTn阈值（cTnI≥0。4ug/l或cTnT≥0.01ug/l），在75％的患者中可以检测到肌钙蛋白升高。心衰时心脏压力和／或容量负荷过大，左心室充盈压增加，由纺锤体组成的心肌纤维束被动拉长、易位、溶解，导致心肌细胞膜的损伤，进而导致肌钙蛋白升高。

3.心律失常

心动过速可引起心肌细胞受累，引起肌钙蛋白升高，Chow CV等研究发现室上速可引起37.2％的患者肌钙蛋白升高，肌钙蛋白升高与室上速发作时的心率、EF值有关。另外，Kanjwal K等报道显示，在一组房颤患者中，肌钙蛋白I的均值明显高于正常值。心动过速导致肌钙蛋白升高的机制可能与舒张期缩短导致心内膜下心肌缺血有关。

4.感染与心肌炎

许多感染性和毒性物质都与心肌炎症反应和功能障碍有关，但是缺乏关于血清肌钙蛋白水平的资料，在心肌炎治疗试验中，34％经活检证实的活动性心肌炎症患者存在肌钙蛋白升高，可能机制是心肌细胞膜的机械性改变和（或）急性心肌细胞应激导致肌钙蛋白从胞质溶浆释放，此外，4.4％的入选患者存在抗丙肝型肝炎抗体阳性，这类患者中，30％的患者肌钙蛋白I升高，48％的患者肌钙蛋白T升高，这可能与肌钙蛋白能够识别活动性炎症和心肌坏死相符。

HIV病毒可以通过多种途径累及心脏，9％-34％HIV病毒阳性患者存在心脏异常，目前研究认为，这类人群中肌钙蛋白升高为非特异性，并且其损伤冠状动脉血流（药物相关的高凝状态、内皮功能障碍以及血管炎）的HIV病毒并发症所伴随的冠状动脉事件发生率增加大致平行。

5.心包炎

文献报道，22％-71％的心包炎患者存在心肌肌钙蛋白I升高，特别是在年轻患者及近期感染的患者，从0.5ng/ml至50ng/ml不等。1项研究显示，特发性心包炎的患者比有明确原因所致心包/心肌炎的患者更常出现肌钙蛋白I升高。肌钙蛋白的升高多有ST段抬高，反应心肌损伤的价值比心电图高，另外，多因素分析显示肌钙蛋白阳性并不能预测任何临床相关事件，这些事件包括症状复发、再次入院、心脏压塞、心包缩窄或心室功能障碍。

6.心内膜炎

目前有关心内膜感染时肌钙蛋白浓度的资料非常少，Watkin等报道肌钙蛋白在感染性心内膜炎但并未合并冠心病的患者中可有升高， Purcell等的研究显示，肌钙蛋白水平升高与感染性心内膜炎患者脑中风事件、脓肿和死亡有关。

7.心脏钝挫伤

严重创伤可以通过各种机制导致心脏损伤，，如直接心脏撞击或压迫、减速、液压撞锤效应（腹部和下肢创伤所伴随的）、低血压、缺氧、贫血和儿茶酚胺风暴（可导致极大的需氧量并可能出现冠状动脉痉挛）都会引起肌钙蛋白的升高，Swaanenburg JC研究发现，创伤时有胸部损伤的患者比无胸部损伤者更容易出现肌钙蛋白升高，不断升高的肌钙蛋白水平与死亡率的增加相关。

8.心脏肿瘤和全身恶心肿瘤

肿瘤转移至心脏和心包的发生率至少是原发心脏的肿瘤的10倍，任何肿瘤都有可能引起血清肌钙蛋白的升高，可通过直接侵袭（喉癌）、肿瘤碎片栓塞冠状动脉或伴随的血栓（粘液瘤）、或通过形成一个整体的促进血栓形成的环境而导致冠状动脉栓塞和缺血（淋巴瘤），进而导致心肌受损，引起肌钙蛋白的升高。

9.主动脉夹层

在1项有关急性升主动脉夹层的列队研究中，23.5％的患者肌钙蛋白I的水平出现了增高，而Hirata K等研究发现，约50％的主动脉夹层患者有急性心电图变化，据此变化可诊断或提示心肌损伤或缺血。虽然升主动脉夹层很少累及冠状动脉开口，但是目前认为肌钙蛋白升高的主要机制是血流动力学压力和不稳定性。

10.PCI

有研究报道，肌钙蛋白在13—74％的择期冠脉介入治疗后的患者中可升高，多于术后12-24小时升高，冠脉介入治疗后心肌损伤指标的升高可能和球囊扩张引起的一过性血流阻断；粥样硬化斑快碎屑，血栓碎片，胆固醇结晶引起的微循环栓塞有关；或与介入术中血管内致血栓物质暴露，炎症介质激活所致的心肌微循环障碍有关；或与分支受损或闭塞，冠脉夹层，一过性血管闭塞等导管室内的并发症有关，由于冠脉介入治疗中血小板表面的糖蛋白II b／IIIa受体表达增加，在冠脉介入围手术期对血小板的充分抑制，如加用血小板糖蛋白IIb／IIIa受体拮抗剂，可减少冠脉介入术后的肌钙蛋白释放。

11.心脏外科手术

大量临床研究证实心脏开胸冠脉旁路移植（CABG）术后会出现肌钙蛋白升高，Mair等在实验中观察到一名冠脉搭桥手术患者术后的cTnI高达317 ng／m_l(比其检测的正常值大37倍),Kathiresan S 等研究了136例冠状动脉旁路移植的患者，发现1年内死亡的患者术后即可、6-12小时、18-24小时肌钙蛋白均明显升高。另外，心脏移植后即刻会发生非缺血性的肌钙蛋白增高，一项观察性研究通对58例进行心脏移植的患者术后1-12个月的研究发现，在存在心脏移植物排斥反应的患者，肌钙蛋白明显升高，肌钙蛋白预测移植物排斥反应的敏感性和特异性分别为80.4％和61.8％。

心脏手术常需阻断心脏血流。冠状动脉血流中断后，心肌尤其是心室内膜下心肌即遭受缺血缺氧而引起心肌损伤。当冠状动脉血流恢复早期，心肌钙的摄取明显增加，细胞内ATP的浓度显著下降等，可导致心肌超微结构的改变而产生“心肌再灌注损伤”，从而进一步加重心脏损害。

另外，在非心脏外科手术围手术期，手术后早期最易出现肌钙蛋白升高，并且肌钙蛋白升高与血液循环中较高的儿茶酚胺水平有关。

12.心律失常治疗

心内膜电极植入，无论是抗心动过缓起搏器或是经静脉复律除颤器，通常都会由于机械性创伤造成低水平的肌钙蛋白升高，并且这种升高与所使用的电极的类型和直径有关，而只更换起搏器电池的对照组患者则无肌钙蛋白释放。

54％-100％的患者行心内膜射频消融术后24h内肌钙蛋白会升高，并且升高的频率和程度大致与放电量、手术持续时间、消融的次数、治疗位置有关，Hochholzer W等研究发现，治疗同样的心律失常，与射频消融相比，冰冻消融引起的肌钙蛋白水平的峰值较低，心肌损伤较小。

13.化疗相关的心脏毒性

1967年，人们首先报道了化疗药物对心脏的毒性作用，Missov E等人亦报道了肌钙蛋白升高的程度和频率与从早期治疗开始累积的药物剂量有关，目前已经证实高剂量的化疗药物可以导致短暂性（早期）和永久性左室收缩功能障碍、舒张功能障碍和心率失常，另外，Cardinale D等人研究发现，周期性化疗时任何时间和水平的肌钙蛋白阳性，均明显增加患者永久性或更严重的左室收缩功能降低和（或）早亡的风险。而Cardinale D等人的另1项研究发现，通过对473例接受高剂量化疗药物后72h内出现肌钙蛋白水平升高的患者进行的随机研究显示，应用依那普利（最后1次化疗1个月后开始每日2.5mg，随后分3步逐渐增加到每日20mg，治疗1年）可以明显降低1年时发生左室功能障碍的危险。如果有进一步的、实施良好的随机临床试验证实，应用血管紧张素转换酶抑制剂或许可以有效预防某些化疗产生的心脏毒性效应。

14.肺栓塞

有文献报道，10-50％的急性肺栓塞患者可出现肌钙蛋白升高，与急性心肌梗死相比，肺栓塞患者肌钙蛋白的峰值较低，持续时间短。肌钙蛋白阳性的患者年龄较大，并发症多，肌酐水平高，有严重的临床症状和体征。目前认为，肺栓塞时肌钙蛋白升高是由于肺血管阻塞和血管收缩导致肺血管阻力、肺动脉压和右心室后负荷突然增加所致，右室功能障碍本身与肺栓塞患者死亡率升高有关，超声心动图证实右室功能障碍的患者确实更常出现肌钙蛋白升高。
15.慢性阻塞性肺部疾病

Brekke PH等通过对441例慢性阻塞性肺部疾病急性加重患者研究发现，27％的患者存在肌钙蛋白升高，与肌钙蛋白阴性的患者相比，肌钙蛋白升高的患者死亡风险增加了1.52倍。一些研究提示，慢性阻塞性肺部疾病恶化时肌钙蛋白水平升高与院内和2年死亡率独立相关。缺氧和（或）呼吸性酸中毒可以导致继发性心肌缺血，而继发肺动脉高压可以导致右室肥厚、扩张、心内膜下心肌缺血，尽管无真正的心脏病变，胸部过度扩张和心脏结构的解剖血变异也可以导致肌钙蛋白升高。

16.慢性肾病

Abbas等人的研究发现慢性肾脏病3期不合并急性冠脉综合征患者的血清cTnI、cTnT水平升高，Lamb等人观察了222名慢性肾脏病3-5期行保守治疗的患者，发现33％的受试对象出现血清cTnI水平升高，超过了健康人群的正常上限(由超敏方法测定)，Vichairuangthum K等人对63名不合并冠心病的维持性血液透析患者研究发现，有75％的患者cTnI水平在0．08 ng／ml以上，22％的患者cTnI水平超过了心肌梗死的诊断标准。对于早期慢性肾脏病出现的肌钙蛋白水平升高，首先需考虑是由肾小球滤过率下降引起的可能性。随着肾功能的下降，肌钙蛋白及其代谢产物不能被完全清除而导致其血清水平逐渐升高。其次需考虑与交感神经过度激活相关的原因。另外，心脏后负荷的增加；容量负荷过重；独立于心肌缺血的心肌损伤及钙磷代谢紊乱造成的心肌血管壁紧张性升高等，将加重维持性血液透析患者心肌细胞的微损伤。

17.败血症

有学者对1998年至2008年间发表的相关研究总结显示：平均62％的患者肌钙蛋白I或T升高，四分位数区间为43％-85％，并且绝大多数为中度升高，肌钙蛋白升高和既往缺血性心脏病病史之间没有明显的关系，另有研究显示肌钙蛋白阳性与败血症导致的死亡显著相关。虽然败血症、感染中毒性休克患者肌钙蛋白升高比较常见，目前尚不清楚在心外膜冠状动脉粥样硬化所致血流受限时肌钙蛋白释放的原理，这可能与心肌功能障碍有关。
18.热损伤

动物模型提示，烧伤后肌钙蛋白升高伴随着心肌功能障碍，在一些小规模研究中，几乎所有严重烧伤患者均有中度的肌钙蛋白I升高，烧伤越严重面积越大，则肌钙蛋白I的峰值越高出现得也越早。严重烧伤时，肌钙蛋白升高可能与全身应激反应（伤口感染、心动过速和全身性炎症反应）有关，但是急性冠脉综合征或心肌缺血的患者除外，目前还不清楚烧伤患者肌钙蛋白升高的时间和程度能否提供额外的预后信息，但是烧伤患者继发性心血管死亡的高发生率（6.8％）提示这种情况值得进一步研究。

19.蛛网膜下腔出血和脑卒中

蛛网膜下腔出血患者肌钙蛋白升高的比例从13％-68％不等，并且它们通常与蛛网膜下腔出血的严重程度相关。蛛网膜下腔出血时心肌损伤最可能因交感神经过度兴奋引起，而非冠状动脉粥样硬化性病变减少血流量导致整体或局部缺血所致。另，国外有文献报道肌钙蛋白升高可能是神经心脏性损伤和脑血管痉挛级死亡风险增加的有意义的标志物。

多项研究显示，肌钙蛋白的升高不仅和脑卒中的严重程度有关，而且还与卒中患者死亡率和致残率有关，心肌肌钙蛋白阳性的卒中患者死亡率和远期致残率明显增加，由于有共同的危险因素，在卒中患者中冠状动脉疾病比较常见，并且是造成远期死亡率的主要原因。但目前有关脑卒中患者肌钙蛋白升高的机制目前并不完全清楚，部分研究显示在急性脑卒中患者观察到的心肌损伤是由于交感肾上腺素能活性增强，儿茶酚胺释放导致细胞内钙离子释放增加，使之发生可逆性心肌细胞功能障碍所致。

20.血液病

血液学异常可累及心脏，进而导致肌钙蛋白升高，其机制为通过嗜酸性粒细胞增多症造成心内膜损伤和（或）血栓栓塞，或通过栓塞性血小板减少性紫癜及栓塞性微血管病造成微血管或大血管阻塞。

21.糖尿病

Geddes J等研发现，1型糖尿病酮症酸中毒可导致10％的患者出现肌钙蛋白I轻度升高，其升高程度可能与酸中毒的程度有关，在酮症酸中毒治疗开始后24内，升高的肌钙蛋白可恢复正常水平，因此，此种肌钙蛋白的释放动力学可能急性心肌梗死不同。

Hallen J等发现90％的2型糖尿病患者可检测到高敏肌钙蛋白，2型糖尿病与心血管疾病常见的危险因素有关，2型糖尿病患者肌钙蛋白升高反应了心血管疾病潜在的慢性病理生理学改变。

22.剧烈运动

波士顿马拉松长跑的研究证实了剧烈运动可以导致肌钙蛋白水平的升高，多出现在平素运动量较少的研究对象中，而且平素运动越少，肌钙蛋白升高的可能性越大。Shave等总结认为，剧烈运动后8％-10％的人都会发生肌钙蛋白升高，通常程轻度升高。剧烈运动引起的肌钙蛋白水平升高多是暂时性的，其升高水平常在24h内恢复正常，目前关于剧烈运动后肌钙蛋白升高的原因仍有争议，部分学者认为可能存在心肌损伤，原因可能是由于心肌顿挫引起，也有学者认为是细胞质内肌钙蛋白降解增加所致。

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