蛋白质修饰与免疫调节(二) Molecular Cell:三羟基丁酰化,新型修饰的大秘密

2016年由曹雪涛院士发表在Immunology上的“Post-Translational Modification Control of Innate Immunity”提出蛋白质翻译后修饰（PTMs）在生命体中具有十分重要的作用。它使得蛋白质的结构更为复杂，功能更为完善，调节更为精细、作用更为专一。常见的蛋白质翻译后修饰过程有泛素化、磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化和乙酰化等。研究证实，通过天然受体、衔接蛋白、响应感染和危险信号的下游信号分子发生激活、细胞易位和互作，磷酸化和聚泛素化有力地调控了天然炎症反应。其他的PTMs，例如甲基化、乙酰化、SUMO化修饰和琥珀酰化越来越多地涉及对天然免疫和炎症的调控，今天小编为大家介绍2016年刚刚发现的新型修饰——三羟基丁酰化，为大家揭秘其与免疫调节之间的关系。

早在2015年耶鲁大学医学院免疫系的Vishwa Deep Dixit课题组发表在Nature Medicine上的一项研究“The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease”，该研究发现了酮体——β羟基丁酸酯（β-hydroxybutyrate，BHB）直接抑制NLRP3炎症体。炎症体通常在驱动在若干疾病，包括自身免疫性疾病，2型糖尿病，阿尔茨海默氏病，动脉粥样硬化，和自身炎症性疾病的炎症反应有重要作用。

而2016年4月芝加哥大学赵英明教授研究团队发表的Molecular Cell上首次综合运用高分辨率质谱技术和生化方法鉴定并验证了一种新的蛋白质翻译后修饰——三羟基丁酸修饰，此修饰正是来源于酮体之一，β-羟基丁酸，并广泛存在于细胞的组蛋白赖氨酸上。该文章研究结果表明，三羟基丁酰化修饰变化灵敏地反映着体内外环境的变化，尤其是能量代谢改变。机体能够通过组蛋白的修饰转化为基因转录的调控，从而帮助集体快速调整并适应环境带来的变化。

研究者应用老鼠模型来进一步研究组蛋白三羟基丁酸修饰的生物学功能。在饥饿的情况下，糖类作为能源物质的比重逐渐下降，脂肪动员产生的酮体水平逐渐升高。与此同时，研究者发现老鼠肝脏细胞中的组蛋白赖氨酸三羟基丁酸修饰水平显着升高，而主要来源于糖类代谢的乙酰化修饰水平并没有显着变化。进一步的染色质沉淀实验和基因表达测序发现伴随着组蛋白三羟基丁酸修饰的升高，一些跟饥饿生理反应相关的基因的表达被上调，比如氨基酸代谢、脂肪酸代谢、氧化还原的稳态、生物钟的调控等。该研究结果表明，三羟基丁酸修饰的变化灵敏地反映着体内外环境的变化，尤其是能量代谢的改变。机体能够通过组蛋白的修饰转化为对基因转录的调控，从而帮助机体快速调整并适应环境带来的变化。综上所述，该研究揭示了一种全新的表观遗传学通路——组蛋白三羟基丁酰化修饰。该发现揭示了酮体发挥生物学功能的新机制，并且有利于今后对生酮饮食在治疗肿瘤和癫痫中的机制研究和对酮体更广泛生物学功能的认识。

图注：组蛋白三羟基丁酰化表观密码图

而结合两篇高水平文章的结论，我们可以合理推测：β-羟基乙酸在免疫过程中的变化调节，极有可能直接影响蛋白质三羟基丁酰化水平！这不免为后续研究发展提供了更多的思路。

参考文献：

1. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease. Nat Med. 21(3):263-9.

2. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol Cell. 62(2):194-206.

值得一提的是，在蛋白质修饰和表观遗传领域，景杰生物是国内唯一一家以表观遗传学和高通量蛋白质组学为核心业务的高科技企业公司，开发有全球种类最多、覆盖面最全的组蛋白修饰抗体和蛋白质修饰泛抗体以及国内工业界最先进的蛋白质组质谱平台。公司开展结合自身开发的高灵敏度蛋白质修饰类泛抗体及抗体树脂，与高通量蛋白质组学技术服务为国内外科研客户提供了优质的修饰蛋白质组学分析，为该领域的进步做出了独有的贡献。

撰写人：范超，编辑人：陈彦彤