【头条】非典型溶血性尿毒症综合征

欧洲儿科溶血性尿毒症综合征研究协作组（The European Paediatric Study Group for HUS）发布“非典型溶血性尿毒症综合征（HUS）的评估与初始治疗指南”。该指南建议，在非典型HUS确诊1个月内，应基于经验，在专门的儿科肾脏中心尽快行血浆置换，该指南还阐述了相关术语的定义以及审核要点，以便评估该指南的适用性。

目的及适用范围

由于缺乏足够证据，基于专家意见，该指南阐述了HUS的临床诊疗思路。其目的为简化人们对非典型HUS的认识，非典型HUS是指由肠道出血性大肠肝菌（EHEC）、痢疾志贺菌-Ⅰ型以及肺炎链球菌之外病因导致的HUS。该指南提出对非典型HUS患儿进行病因查找和治疗的方法，主要适用于指导非典型HUS患儿第1个月的治疗，以及血浆置换疗法中药物剂量的标准化。此外，该指南还包括临床终点的定义以及审核方法。

基于病因的分类及术语

临床上主要依据微血管病性溶血性贫血、血小板减少（血小板计数＜150×109/L）以及急性肾功能衰竭三联症状来诊断HUS。

该指南所使用的分类及术语见表1，其中包括HUS、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和相关疾病的分类。

指南具体内容

步骤1：根据临床症状筛查HUS患儿

图1列出了指南的步骤1。在对HUS评估后，应将病例归入图1中3种临床认知模式中的1种。

①对于年龄＜6个月且伴有腹泻或血性腹泻的婴儿，应查明胃肠道感染的诱因，可采用与当地EHEC和痢疾志贺菌-Ⅰ型感染有关的诊断方法。

②对于疑似侵袭性肺炎链球菌感染的患儿，必须找出细菌感染的证据，红细胞TF抗原暴露是支持该诊断的强有力证据。

③其余所有病例均可视为非典型HUS，需根据步骤2进行全面评估。

步骤1的注释

①将6个月作为年龄分界点，以区分EHEC与其他诱因所致HUS，筛查出由EHEC导致HUS的患儿。这在一定程度上不固定，根据当地EHEC感染流行病学不同而变化。在欧洲中部，5% EHEC所致HUS发生于6月龄以下的婴儿，而在英国则不足3%。尽管补体调节紊乱所致HUS可发生在任何年龄层，但多数病例是在出生后最初几个月内发病；此外，该年龄层（断奶前）婴儿感染EHEC的几率较小，因此应高度怀疑年龄＜6个月婴儿发生HUS为其他诱因所致。而对于年龄为1~5岁的患儿，EHEC感染所致HUS的发病率远远高于其他因素，比例大约为10：1。

②由EHEC、痢疾志贺菌或肺炎链球菌感染引发的HUS起病急。在发病的几天内，便会出现贫血、血小板减少以及少尿型肾衰竭症状。而补体调节紊乱或ADAMTS13缺乏所致HUS同样起病急骤。然而，隐匿起病期超过10 d，临床体征和实验室检查指标变化不大以及显著高血压，表明非感染因素诱发HUS的可能性增加。

③ HUS也可继发于一些器官移植（如肾脏移植）。某些药物作用（尤其是神经钙蛋白抑制剂）可诱发HUS，但尚无证据支持。肾移植患者发生HUS引出了一个有关主要危险因素的问题：导致患者终末期肾功能衰竭的最初原因是否为HUS。

④家族性HUS有2种类型。在EHEC感染暴发期间，患者的家庭成员可发生HUS，他们或同时起病（常见感染原因），或相隔几周后发病（二次传播）。这些家庭成员不需要接受除确诊EHEC感染之外的其他评估。相反，HUS非同时起病的家族可能存在遗传方面因素，需要接受全面评估。

⑤ EHEC感染所致HUS可无腹泻症状。EHEC泌尿道感染也可引发HUS。通常采用显微镜镜检和尿培养以及微生物技术来证实EHEC感染。主要包括：粪便培养，±增强和选择技术，±Vero细胞毒素（VT）亚型基因检测，确定大肠杆菌的血清分型，对地方相关性O血清型的血清学反应。

步骤2：根据表2建议查找诱因

对于步骤1中确诊为非典型HUS的患儿，应依据该指南步骤2（见表2）中的检测项目进行全面评估。由于EHEC所致HUS较常见，临床表现可有变化，因此依据当地EHEC流行情况，进行除表2所列因素之外的相关评估很重要（见步骤1中注释⑤）。对于尿培养期间培养出的大肠杆菌，应进一步评估EHEC血清型。如果无腹泻患者确诊为EHEC感染诱发HUS，那么遗传因素协同致病（如补体调节紊乱）的几率将大大降低，但是不能完全排除。建议依据该指南步骤2进行评估。

步骤2的注释

①补体C3水平低提示补体调节紊乱，但在一些补体调节紊乱患者中，补体C3水平可能是正常的。因此，补体水平正常不能排除补体调节紊乱。

②在一些基因突变患者中，血浆H因子和I因子水平可能是正常的。

③应对以上多种因素进行基因突变分析（不考虑C3或H因子水平），尤其是在考虑进行肾移植之前。

④ ADAMTS13缺乏的表现与HUS不同，而与TTP类似。先天性缺陷、Upshaw-Schulmann综合征在新生儿期或童年后期发病，而由抗ADAMTS13抗体所致的一种疾病类型是在青春期发病。由于这些患者的临床表现可能疑似HUS，所以需要对ADAMTS13的活性进行评估。对于此类型的疾病，该指南未涉及其治疗

步骤3：治疗

该步骤（见图2）对步骤1中确诊为非典型HUS患儿的治疗提供了建议。治疗方法是依据观察性研究的结论，即补体调节紊乱是最可能的诱因。专家一致认为，血浆置换对于此类患者治疗效果较好。由于完成亚组诊断需要时间，因此初始治疗需依靠经验。此外，由于非典型HUS是一种破坏性的疾病，超过1/4的患儿首次发病便进展至终末期肾功能衰竭，因此该指南建议，应尽快对非典型HUS患者进行治疗，即应在诊断后的24 h内进行治疗。但该治疗不适用于EHEC感染导致HUS的患者。

步骤3的注释

① 血浆置换是一种具有高技术水平和复杂性的治疗方式。血管通路的建立和血浆置换必须在儿科治疗中心由专业医护人员进行。根据当地常规和专家建议，可采用血浆滤过或分离器离心的方式进行血浆置换，并根据当地常规进行抗凝体外循环。在患儿确诊为非典型HUS后，一旦水电解质紊乱、贫血、血压状况得到稳定，应尽早实施首次血浆置换。

每次血浆置换量为所需血浆量的1.5倍，相当于60~75 mL/kg。使用全血浆成分、病毒灭活混合血浆（如Octaplas®）或捐献者提供的新鲜冰冻血浆行血浆置换。通过筛选血浆来源可以降低病毒和朊病毒传播的风险，但此风险不能完全消除，因此，血浆置换的利弊必须完全告知患儿和家属。血浆置换基本疗程为：首先为1次/d，共5 d；之后为5次/周，共2周；最后为3次/周，共2周。血浆置换的剂量、频率和持续时间并非固定不变，其受医师经验和病例罕见程度的影响。

② 如遇以下情况，临床医师可不遵循该指南提供的经验疗法。

a. 替代治疗能达到预期效果。例如HUS患者同胞中有先天性ADAMTS13缺乏，则诊断结果可能相同，每天输注10 mL/kg血浆的治疗效果良好。

b. 临床表现高度提示：钴胺C病（cobalamin-C disorder）早期发病，表现为喂养困难、发育停滞、张力减退、嗜睡、白细胞减少以及巨幼红细胞贫血。

c. 对年龄较小的患儿建立血管通路在技术上有困难。

d. 临床医师认为，对于轻度肾功能受累和尿潴留患儿，应用血浆置换弊大于利，这种情况下，血浆置换应延期进行。然而，临床医师应注意，血栓性微血管病是一种破坏性进展疾病，而且在已报道的H因子基因突变患者（血浆置换疗法治疗效果好）中，在肾功能损伤之前已开始进行治疗的情况为数不多。

③ 暂不应用该指南。如果出现下列情况，依据医师建议，患者在起病后前1个月可暂不接受强化血浆置换治疗。

a. 替代诊断明确，且血浆置换治疗预后不良，如钴胺C病。

b. 已确诊为先天性ADAMTS13缺乏，应遵循TTP的治疗指南。

c. 若血浆置换治疗出现并发症或不良反应，应中止治疗。

d. 若患者出现血液学缓解（见下文），应根据HUS诱因制定后续治疗方案。

步骤4：定义患儿转归

能确定患儿早期转归的最早时间为第1个月末（精确而言为第33天）。该指南未提出对疾病症状缓解的患儿如何进行积极的后续治疗；对于接受治疗后第1个月末转归差的患儿，也未提出应采取何种治疗措施。作者认为，对于一些患者，此时进行亚组病因学诊断的意义不大。

研究者建议采用以下术语，记录每例患者的转归。

血清学缓解：血小板计数＞150×109/L持续至少2周，且无溶血表现[破碎红细胞、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高]。该定义与肾功能无关。

HUS血清学复发：在患者外周血血红蛋白及血小板恢复正常至少2周后，再次出现微血管病性溶血性贫血和血小板减少。

肾功能被简单分为以下3个水平：需透析的肾功能衰竭；肾功能损伤[具有独立的肾功能，但血肌酐水平高于正常或肾小球滤过率（GFR）<80 mL/（min·1.73m2）]；肾功能正常[血肌酐水平正常或者GFR≥80 mL/（min·1.73m2）]。

对蛋白尿的评估应定量，进行尿蛋白/肌酐水平检测时应该选用晨尿。

对血压也应进行定量评估，需将年龄和性别考虑在内，以百分位数的形式来表示。此外，若使用降压药，应记录具体降压药的种类。

步骤5：审核

由于此类疾病比较罕见，对该指南的审核工作只能在多中心、国家或国际范围水平上进行。为了做到这一点，需要有一种标准化的治疗方式和一种通用的术语来对亚组进行诊断和转归描述。只有这样，才能够对非典型HUS患儿的转归进行明确评估，为将来制定诊疗计划奠定基础。

审核应包括以下要点：

① 根据指南，在非典型HUS病例中，有多少患儿接受了全面评估，评估结果如何？

② 根据指南对多少患儿进行了治疗？有多少患儿不符合血浆置换的标准，或是在第1个月内便停止接受血浆置换，为什么？

③ 有多少患儿在第1个月末达到了血清学缓解？有多少患者存在或丧失肾功能？

④ 对于特殊亚组诊断患儿，治疗1个月后的预期转归如何？

在对非典型HUS患儿进行病因和转归数据统计时，需要进行多方面的记录。因此，需尽力邀请患者参与登记。登记注册需要多方面的合作，才能较快地解决上述需审核的问题。

讨论

直至近期，若无实验室研究的支持，临床医师至今仍不可能明确非典型HUS的病因。目前，一些专业的检测，包括基因分析，被作为诊断项目，尽管其价格昂贵。根据步骤2中所描述的检测项目，对患者进行全面评估是可行和必要的。目前，病因学诊断的意义在于，可以为患者提供更好的临床建议和治疗，尽管目前该方面的证据支持只是理论上的，尚无对照研究。

血浆置换治疗的基本原理为，替代缺乏或突变的循环补体调节剂，如H因子。然而，由H因子突变所致HUS的发病机理仍不完全明确。血浆置换治疗具有风险。若在病因不明确的情况下进行紧急治疗，只能在总体上增加患儿早期死亡率，造成肾脏不可逆性损伤，或延长疾病活动期（透析、输注血液等）。

该指南的治疗建议是权衡判断的结果，在很大程度上依赖于作者的经验。它不是一项研究，因此没有相对应的治疗方法。研究者认为，制定诊断和治疗该病的一种标准化方法，对前瞻性审核工作是必要的。目前标准化很重要，由于输注浓缩补体H因子、人工合成补体调节剂以及抗补体效应蛋白抗体（如C5a）在不远的将来可能会用于HUS的治疗，因此需要根据一种标准模式对疗效进行检验。

本指南介绍与解读作者：首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科 刘小荣 陈植。

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