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2017年度白内障及人工晶状体学组十大科研亮点

国际眼科时讯 2020-08-02 08:57:45

亮点一、独创方法体外再生人工晶体(93.3分)

  

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心姚克教授研究团队利用独创的“荷包蛋法”将iPSCs诱导成目前唯一具有光学特性的人源体外再生晶体,获得的再生晶体直径可达3mm且具有良好的透明性和一定的放大倍率[1],该方法的构建发表在眼科top期刊IOVS上,是迄今为止已报道的最成熟的人体外再生晶体构建方法。同时,利用基因芯片等技术发现一个全新的长链非编码RNA(lncRNA)并将其命名为lncRNA ALB,证实其能影响晶状体发育中的自噬过程,这是目前已报道的第一个在晶状体发育中有明确生物学功能的lncRNA[2]填补了晶状体发育研究中lncRNA相关研究的空白,为包括白内障在内的晶状体相关疾病的发病机制研究、药物筛选提供了新的思路。该研究发表在“Molecular Therapy - Nucleic Acids”杂志上(影响因子6.39)。

▲体外再生的透明、有折光率的大晶体

[1]Fu Q, Qin Z, Jin X, Yao K,et al. Generation of Functional Lentoid Bodies From Human Induced Pluripotent Stem Cells Derived From Urinary Cells [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2017, 58(1): 517-27.

[2]Fu Q, Qin Z, Zhang L, Yao K, et al. A New Long Noncoding RNA ALB Regulates Autophagy by Enhancing the Transformation of LC3BI to LC3BII during Human Lens Development [J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2017, 9:207-17.

亮点二、全球率先开启先天性白内障人工智能诊疗(91.1分)

  

中山大学中山眼科中心刘奕志教授研究团队运用卷积神经网络技术,对前期积累的近千张先天性白内障医学大数据进行深度学习,训练了一套集筛查、评估和辅助决策一体化的人工智能系统,并经过多重验证,其准确率均达95%以上,与从业15年的专家水平旗鼓相当。同时,运用云计算和移动终端技术,创新构建了人工智能诊疗云平台,打破了时间和地域上的限制,辐射优质医疗资源,为更多患者提供“专家级诊疗”。原创论文于2017年2月在《Nature Biomedical Engineering》杂志作为封面文章发表(封面故事:前途远大的机器学习)[1]并入选该期的精选新闻“罕见病的电子鹰眼系统”。

2017年5月,团队于广州开设了全球首个人工智能眼科门诊,并启动了全球第一项多中心临床试验(NCT 03240848),实现了14家医院的智能门诊试点,截止至2018年3月,已接诊患者超过3000名;作为唯一由中国团队完成的入选项目,被IEEE Spectrum评选为“影响全球医学界的11大AI事件”。


▲集筛查、评估和辅助决策一体化的先天性白内障人工智能系统


参考文献:

[1] Long E, Lin H*, Liu Z, Wu X, Wang L, Jiang J, An Y, Lin Z, Li X, Chen J, Li J, Cao Q, Wang D, Liu X, Chen W, Liu Y*. An artificial intelligence platform for the multihospital collaborative management of congenital cataracts. Nature Biomedical Engineering. 2017; 1(2):1-8. (Cover Highlights).

亮点三、首次证实飞秒激光有益于硬核人群,但切口技术尚待改进(90.7分)

  

近年来,飞秒激光辅助白内障手术的优势有目共睹,能有效减少术中超声的应用,从而减轻周围损伤。但是,既往研究者认为,硬核白内障晶状体的含水量较低,在激光劈核过程中对激光能量的吸收减少,导致反射增加,从而导致劈核困难和角膜内皮损伤严重,因此一直认为飞秒激光辅助白内障手术不适用于硬核白内障。而由于传统观念,我国白内障患者仍有很多待其成熟才进行治疗,导致手术风险和难度均大大增加,硬核白内障患者占总体白内障人群较大比例,手术犹如开山凿石。同时,飞秒激光制作透明角膜切口规则、稳定性高明显更能抵抗变形和渗漏,但在屈光白内障手术时代,“无刀”激光切口能否带来更少的术源性散光、更快的视力恢复和更好的裸眼视力尚不确定。


因此,浙二眼科中心姚克教授团队开进行了两项研究,比较飞秒激光辅助白内障手术和传统超声乳化手术应用于硬核白内障的研究[1]以及比较飞秒激光辅助透明角膜切口和传统宝石刀角膜切口术源性散光[2]用数据说话,首先研究发现飞秒激光辅助白内障手术能显著减少硬核白内障患者手术时的超声乳化时间和能量,减少角膜创伤,使其更快恢复,视力也更快达到稳定最佳水平,说明硬核白内障患者更适合选用飞秒激光辅助的白内障手术。同时发现,相较于传统宝石刀透明角膜切口,飞秒激光切口术后会导致更高的术源性角膜散光,其主要原因是飞秒激光尚不能个性化精准定位角膜切口位置,部分飞秒激光角膜切口相对更靠近角膜中心造成了术源性散光的升高。


两项研究均是世界首次,为飞秒应用于硬核白内障正名,为硬核白内障患者选择手术方式提供了伤害更小恢复更快的新方向,后者对飞秒激光手术设备改进设计提供了理论依据,在飞秒激光的“无刀”时代,不断思考和改进,为患者追求更好的视觉体验而努力。两项研究成果先后都发表在美国白内障和屈光手术协会(ASCRS) 和欧洲白内障和屈光手术协会(ESCRS)的官方刊物《白内障与屈光外科学杂志》 (Journal of Cataract and Refractive Surgery),美国白内障和屈光手术协会临床白内障委员会前任主委David F. Chang教授在更是在同期杂志中做了客座专题对首次关注飞秒激光应用于硬核白内障术后临床效果的研究加以肯定、讨论和推广。


▲裂隙灯下黄黑色像石头一样的硬核白内障


▲飞秒激光辅助白内障手术中透明角膜切口位置示意图


[1]Chen XY, Yu YH, Song XH, Yao K, et al. Clinical outcomes of femtosecond laser-assisted cataract surgery versus conventional phacoemulsification surgery for hard nuclear cataracts [J]. J Cataract Refr Surg, 2017, 43(4): 486-91.

[2]Zhu S, Qu N, Wang W, Yao K, et al. Morphologic features and surgically induced astigmatism of femtosecond laser versus manual clear corneal incisions [J]. J Cataract Refract Surg, 2017, 43(11): 1430-5.

亮点四、首次提出MicroRNA-26家族可抑制晶状体异常纤维化(89.2分)

  

MicroRNA参与了几乎所有生物学过程的调控,包括胚胎发育、细胞的增殖、分化、死亡和代谢等,是近几年研究的热点问题之一。中山大学中山眼科中心刘奕志教授研究团队首次证实了microRNA-26家族可以Jagged-1为靶基因,通过负性调控Jagged-1/Notch通路,抑制晶状体上皮细胞的异常增殖、迁移和上皮间充质转化,从而抑制晶状体的异常纤维化病理过程 [1]为晶状体疾病及相关纤维化性疾病的发病机制研究和药物防治提供了新的思路。该研究已发表于“Cell Death & Differentiation”杂志上 (影响因子8.339)。


▲MicroRNA-26家族及阻断Notch通路可抑制晶状体的异常纤维化


参考文献:

[1] Chen X, Xiao W, Chen W, Liu X, Wu M, Bo Q, Luo Y, Ye S, Cao Y, Liu Y*. MicroRNA-26a and -26b inhibit lens fibrosis and cataract by negatively regulating Jagged-1/Notch signaling pathway [J]. Cell Death & Differentiation, 2017, 24(8):1431-1442


亮点五、首创新型纳米材料人工晶体预防后发障(88.7分)


北京同仁医院朱思泉教授团队、国家纳米科学中心王浩研究员团队及王磊研究员团队,首次设计并研发了一种利用二氧化硅包被的金纳米棒(Au@SiO2 nanorods)进行边缘区域修饰的人工晶状体(Nano-IOLs),植入兔眼在近红外光照射下,通过纳米材料的光热效应可杀死白内障术后残留的晶状体上皮细胞。更为重要的是,这种区域纳米材料修饰的人工晶状体具有实时可控杀死上皮细胞的功能,并且具有良好的生物相容性,从而有效预防后发性白内障的发生。这是国际上已报道的第一个整合纳米技术预防后发障的人工晶状体。该研究发表在材料领域顶级刊物Advanced Materials(影响因子19.79)。


▲Nano-IOLs预防后发性白内障示意图

参考文献:

[1] Lin YX, Hu XF, Zhao Y, Gao YJ, Yang C, Qiao SL, Wang Y, Yang PP, Yan J, Sui XC, Qiao ZY, Li LL, Xie JB, Zhu SQ, Wu XC, Li Y, Wang L, Wang H.Photothermal Ring Integrated Intraocular Lens for High-Efficient Eye Disease Treatment.Adv Mater. 2017 Sep;29(34).

亮点五(并列)、高度近视白内障人工晶状体选择(88.7分)


上海复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科研究院的卢奕和竺向佳研究团队,于国际上率先研究高度近视囊袋和人工晶状体大小的匹配性问题。首先在国际知名眼科期刊British Journal of Ophthalmology(影响因子:3.806)上发表了Toric人工晶状体在高度近视眼内的旋转稳定性研究[1]提出高度近视患者由于晶状体囊袋较大,Toric人工晶状体植入后的旋转风险大大增加,可显著影响散光的矫正效果,因此这类人工晶状体在高度近视眼内应用时需慎重。该成果不仅入选了中华医学会眼科学分会发布的2017年《我国散光矫正型人工晶状体临床应用专家共识》 [2]而且受到了美国眼科学会(AAO)的推荐,被写入2017年Ophthalmology杂志发表的最新版成人白内障临床指南Cataract in the Adult Eye PPP[3]本团队又进一步发现市场上现有的二襻型多焦点人工晶状体在高度近视白内障眼内应用时,会出现轻度的向下偏心,影响视觉质量和手术效果,成果发表于国际眼科顶尖期刊American Journal of Ophthalmology(影响因子:5.052)[4]本团队的研究成果表明,现有市场上按照正视眼为主的欧美人眼球大小设计的高端人工晶状体与高度近视白内障的囊袋大小存在不匹配,可能影响手术效果,因此设计适用于高度近视高发的亚洲人群的个性化大小的高端人工晶状体将成未来的趋势。


参考文献:

[1] Zhu X, He W, Zhang K, Lu Y*. Factors influencing 1-year rotational stability of AcrySof Toric intraocular lenses [J]. Br J Ophthalmol, 2016, 100(2): 263-268. 

[2] 中华医学会眼科学分会白内障与人工晶状体学组.我国散光矫正型人工晶状体临床应用专家共识(2017年). 2017, 53 (1) :7-10.

[3] Randall J. Olson, Rosa Braga-Mele, Sherleen Huang Chen, Kevin M. Miller, Roberto Pineda II, James P. Tweeten, David C. Musch, on behalf of the American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Cataract and Anterior Segment Panel. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology, 2017, 124(2):1-119.

[4] Zhu X, He W, Zhang Y, Chen M, Du Y, Lu Y*. Inferior decentration of multifocal intraocular lenses in myopic eyes [J]. Am J Ophthalmol, 2017. [Epub ahead of print]


亮点七、一锤定音,微切口胜小切口(88.1分)


随着人民生活水平的提高,患者对白内障手术的要求已经从“看得见”转变为“看得清”、“看得好”、“看得舒适”,白内障手术从复明手术进入屈光性白内障手术。随之而来的是应用各种高端人工晶状体,使用更小的手术切口减少手术创伤等,但是哪种切口更能减小术源性散光尚无定论。

浙二眼科中心与美国国立眼科研究所、约翰霍普金斯大学等机构眼科工作者合作,历时2年余,以最严谨的态度,仔细多次与各原始数据提供者确认,严格按照系统分析的标准和杂志要求,比较不同大小切口的超声乳化白内障手术,提交了近300个版本的稿件,最终成稿了厚如书的118页的系统分析综述,发表在了循证医学领域最权威的杂志Cochrane Database of Systematic Reviews(影响因子6.26)上。

结果显示,超声乳化白内障手术中2mm左右微切口造成最小的术源性散光[1]为全世界眼科手术者提供了数据支持。微切口超声乳化技术使白内障摘除手术真正进入了微创时代,而我中心更是全国首家从前段单纯白内障手术到前后段联合手术全部采用2mm微切口的眼科单位,造福数万患者;姚克教授也一直致力于在全国推广微切口白内障手术,如今也在全国各地、各级医院得到广泛应用,尽可能让更多的患者从中受益,享受微创的优势。

▲118页厚一篇论文

[1]Jin C, Chen X, Law A, et al. Different-sized incisions for phacoemulsification in age-related cataract [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 9(CD010510.


亮点八、发现全世界1/30的先天性白内障新突变位点(87.8分)

  

先天性白内障为儿童首位致盲性眼病,其中约8-29%与遗传因素相关。致病基因的筛查是近年来该领域的遗传学研究热点,目前已基本明确的先天性白内障致病基因至少有60个,相关突变位点600余个。2017年浙江大学附属第二医院眼科中心的姚克教授团队对27个先天性白内障家系进行靶向外显子测序,一次性发现9个新突变,该研究成果已发表于Scientific Reports杂志[1]

早在2002年起,我们便开始收集先天性白内障大家系,并对其致病基因及发病机制开展一系列基础研究。随着新技术的更迭,我们先后运用候选基因筛查法、连锁分析、基因芯片、外显子测序等科研策略,成功鉴定并在全球首次报道先天性白内障新突变位点20余个,占目前所有先天性白内障新突变的三十分之一,拓宽了现有的先天性白内障突变谱。同时,结合疾病动物模型、细胞学、分子生物学、生物物理学、蛋白质组学和组织病理学等实验手段对重要晶状体结构蛋白和通道蛋白的生理学功能进行大量的研究,明确相关突变位点致病的分子机制。基于对儿童白内障的长期关注及丰硕的研究成果,我们在BIRTH DEFECTS RESEARCH杂志发表了关于新生儿白内障基因筛查及诊治的综述,有助于科研及临床工作者深入了解该疾病与基因的关系、高危因素分析及诊治的新进展[2]


近期,更振奋人心的是,本项目组通过高效的全基因组测序方法锁定了先天性白内障相关的六条全新基因。未来计划利用我们独创的“荷包蛋法”,在病人尿液细胞来源iPSCs诱导成的再生晶状体上,应用蛋白组学等方法进一步验证。新基因的发现将拓宽的先天性白内障的致病基因谱,为疾病的产前诊断和基因治疗提供更丰富的理论依据。该项目将与新加坡国立眼科研究所开展合作,期待在来年有重大突破!


[1]Zhai Y, Li J, Yu W, Yao K, et al. Targeted Exome Sequencing of Congenital Cataracts Related Genes: Broadening the Mutation Spectrum and Genotype-Phenotype Correlations in 27 Chinese Han Families [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 1219.

[2]Li J, Xia CH, Wang E, et al. Screening, genetics, risk factors, and treatment of neonatal cataracts [J]. Birth Defects Res, 2017, 109(10): 734-43.


亮点九、国人首次于国际上提出眼轴测量的新“金标准”( 86.9分)

  

眼球参数的测量一直是眼科临床的研究重点。目前光学测量已经凭借非接触性、无需表面麻醉、测量精度高,并且可精确进行IOL屈光度数计算等众多优势成为白内障术前生物测量的主流方法。然而屈光介质混浊程度对光学技术的影响,极大限制了其应用,诸如对致密的白内障、严重的角膜疤痕和玻璃体积血等情况,光线只有少量甚至无法穿透混浊的屈光介质,不能获得有效的数据。虽然可以借助于超声,但是其测量不能进行精确定位,数据的变异性大。王勤美教授、黄锦海博士和俞阿勇教授所带领的团队深入研究非接触性光学生物测量技术的可行性、重复性和一致性。2017年在国际眼科权威期刊Am J Ophthalmol、Br J Ophthalmol等发表原创性论著6篇,影响因子达到25分。团队详细阐明扫频OCT(SS-OCT)测量不同LOCSIII分级的白内障患者眼轴检出率情况以及其影响因素(图1-3),证实了SS-OCT技术在测量混浊的晶状体时有着极高的成功率和精确性,首次提出并建立了SS-OCT作为新的眼科生物测量技术“金标准”,这一研究成果将为白内障生物测量提供了新的方法,解决了光学技术在重度白内障患者上无法测量的问题,该技术已被国际眼科专家验证并推广,提升了该领域在国际上的学术地位,推动了相关技术在国内的转化和应用。


▲图1 全白内障生物结构的SS-OCT 成像

▲图2 核性白内障生物结构的SS-OCT 成像


▲图 3 后囊下混浊白内障生物结构的SS-OCT 成像

团队发表的代表性论著

1.McAlinden C, Wang Q, Gao R, Zhao W, Yu A, Li Y, Guo Y, Huang J. Axial Length Measurement Failure Rates With Biometers Using Swept-Source Optical Coherence Tomography Compared to Partial-Coherence Interferometry and Optical Low-Coherence Interferometry. Am J Ophthalmol. 2017 Jan;173:64-69.

2.Huang J, Savini G, Hoffer KJ, Chen H, Lu W, Hu Q, Bao F, Wang Q. Repeatability and interobserver reproducibility of a new optical biometer based on swept-source optical coherence tomography and comparison with IOLMaster. Br J Ophthalmol. 2017 Apr;101(4):493-498.

3.Huang J, McAlinden C, Huang Y, Wen D, Savini G, Tu R, Wang Q. Meta-analysis of optical low-coherence reflectometry versus partial coherence interferometry biometry. Sci Rep 2017;7:43414.

4.Gao R, Chen H, Savini G, Miao Y, Wang X, Yang J, Zhao W, Wang Q, Huang J. Comparison of ocular biometric measurements between a new swept-source optical coherence tomography and a common optical low coherence reflectometry. Sci Rep 2017;7(1):2484.

5.McAlinden C, Gao R, Yu A, Wang X, Yang J, Yu Y, Chen H, Wang Q, Huang J. Repeatability and agreement of ocular biometry measurements: Aladdin versus Lenstar. Br J Ophthalmol 2017;101(9):1223-1229.

6. Wang W, Miao Y, Savini G, McAlinden C, Chen H, Hu Q, Wang Q, Huang J. Precision of a new ocular biometer in eyes with cataract using swept source optical coherence tomography combined with Placido-disk corneal topography. Sci Rep 2017;7(1):13736.


亮点九(并列)、白内障研究的新领域——由DNA到RNA(86.9分)

  

传统研究已经鉴定出许多DNA突变与白内障的发生相关,近年来,研究发现白内障的发生也与microRNA突变相关,但microRNA突变影响白内障发生的机制不明,以microRNA为靶点的非编码RNA研究开始成为白内障发生机制和防治研究的新领域。姚克教授团队研究发现,存在microRNA-184突变的家族遗传性先天白内障伴发角膜异常患者,通过丙氨酸,天门冬氨酸和谷氨酸代谢途径影响线粒体三羧酸循环,进而影响细胞代谢,相关研究成果发表在Molecular Therapy Nucleic Acids(影响因子6.39)上[1]该研究通过全新的角度研究白内障发病机理,详细阐明了miRNA-184在晶状体上皮细胞中作用机制,揭示了关键信号节点的通路,这条路打通了,还怕找不到相关疾病的治疗的干预靶点和思路吗?


▲miRNA-184(r.57c>u)致病机制模式图 

[1]Luo Y, Liu S, Yao K. Transcriptome-wide Investigation of mRNA/circRNA in miR-184 and Its r.57c > u Mutant Type Treatment of Human Lens Epithelial Cells [J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2017, 7(71-80.


名列第11-20位的亮点分别是:

亮点十一:关注国人白内障手术后视觉质量、实现完美白内障手术(85.1分),天津市眼科医院汤欣教授研究团队。

亮点十一(并列):首次提出将Syndecan-4作为预防后发障的新靶点(85.1分),中山大学中山眼科中心吴明星教授研究团队。

亮点十三:白内障人群分子流行病学及基因干预调控研究(84.5分),南通大学附属医院眼科管怀进教授研究团队。

亮点十四:低浓度CO对于LECs具有保护作用(84.4分),中国人民解放军总医院眼科李朝辉教授团队。

亮点十五:Nrf2-HO-1信号通路延缓白内障发生系列研究(84.2分),中国人民解放军总医院眼科李朝辉教授团队。

亮点十六:关于飞秒激光白内障超声乳化手术的临床研究(83.6分),山西省眼科医院白内障科张素华教授团队。

亮点十七:首创疏水性丙烯酸酯人工晶状体表面MPC-MAA接枝提高葡萄膜和囊膜生物相容性(83.1),中山大学中山眼科中心刘奕志、吴明星教授团队。

亮点十八:儿童先天性白内障术后人工晶状体长期稳定性研究(82.9分),温州医科大学眼视光医院赵云娥教授团队。

亮点十九:透明晶状体屈光力相关研究(82.3分),上海市眼病防治中心团队。

亮点二十:首次于国际上提出角膜散光随年龄的非线性变化规律(82分),俞阿勇教授团队。
注:以上得分为学组委员计分投票评选结果


(来源: CMACOS)