Structural Insight into the Design on Oleanolic Acid Derivatives as Potent Protein Tyrosine Phosphatase 1B Inhibitors
SHI Jian-Cheng(施建成) TU Wen-Tong(涂文通) LUO Min(罗 敏) HUANG Chu-Sheng (黄初升)
齐墩果酸衍生物是2型糖尿病（T2DM）新的蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂。为了理解PTP-1B抑制剂的结构要求，52齐墩果酸衍生物被分为训练集（34个化合物）和测试集（18个化合物），分别通过CoMFA、CoMSIA和Topomer CoMFA方法构建出了可靠和有预测能力的3D-QSAR模型。结果表明：CoMFA模型的交叉验证系数（q2）和非交叉验证系数（R2）分别为0.554和0.999，CoMSIA模型的分别为0.675和0.971，Topomer CoMFA模型的分别为0.628和0.939。这说明所构建的三个模型都具有良好的鲁棒性和外部预测能力。
此外，本工作设计出了十个新的具有更高抑制活性的抑制剂。我们的设计策略是负电取代基（如Cl、-CH2OH和-CH2Cl）引入环C的双键；氢键受体基团（如C≡N和N原子），负电取代基（如C≡N，N原子，COOH和COOCH3）以及体积较大的取代基（如C6H5N）连接到C-3位，都将产生强而有选择性的PTP-1B抑制活性。我们希望本文的研究结果有利于结构的设计和开发出新而有效的PTP-1B抑制剂。
Oleanolic acid derivatives act as newer protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors for type 2 diabetes mellitus (T2DM). In order to understand the structural requirement of PTP-1B inhibitors, the highly reliable and predictive 3D-QSAR models were constructed by CoMFA, CoMSIA and topomer CoMFA methods, respectively. The three models are robust and have good exterior predictive capabilities. Furthermore, ten novel inhibitors with much higher inhibitory potency were designed.
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