首个弥漫型胃癌的蛋白质组全谱为胃癌的精准医疗提供直接依据|| PrediClub

前不久世卫组织最新公布数据表明，全球每年有约880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数近六分之一。我们常见的癌症有脑胶质瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等（图1），这些癌症的致死率极高，其中胃癌的死亡率在世界排名第三，而中国胃癌每年新发病例约为６８万例，占全球发病病例的一半左右。

图1. 成人及儿童常见癌种[2]

胃癌是一种侵袭性疾病，分为弥漫型，肠型和混合型。 那么，胃癌又是如何发生发展呢？首先肠型胃癌是由正常上皮细胞经过肠上皮生化，腺瘤等一系列过程最终形成转移性晚期胃癌；而弥漫型胃癌则是由正常上皮细胞受体内组蛋白去乙酰化等多种因素的影响形成分化较差的早期肿瘤，进而再形成转移性晚期胃癌（图2）。在这三种类型的胃癌中，弥漫型胃癌的预后最差，有效的治疗手段也相对很少。最近解放军军事科学院军事医学研究院与北京大学肿瘤医院共同在国际著名学术期刊《自然·通讯》杂志上发表了他们对弥漫型胃癌蛋白质组研究的最新成果。

图2. 胃癌分子发病机制[3]

首先，作者根据84例弥漫型胃癌患者的数据集，将弥漫型胃癌分为三个亚型，即PX1, PX2, PX3，并对这84例患者肿瘤组织及癌旁组织进行蛋白质组分析和靶向外显子组测序。结果显示大量蛋白质存在于为细胞外基质或细胞外空间（图3），这说明了弥漫型胃癌的蛋白质组数据集也包括肿瘤微环境。

图3. 弥漫型胃癌的亚细胞分布[1]

其次，作者选用在弥漫型胃癌中突变频率较高CDH1基因，进而探究了单个基因突变与癌症蛋白质组改变之间的关系。研究发现，CDH1突变后，WNT5A，表皮生长因子受体（EGFR）和AKT2等通路中蛋白的表达量均有上调，而WNT抑制剂LRP10的表达量下调（图4），这表明在CDH1突变的肿瘤中，可调控WNT，EGFR和AKT等信号通路活性进而影响肿瘤的发展。另外，参与粘附的肿瘤抑制蛋白（包括EPHB3和IGSF8）的表达量下调，表明EPHB3和IGSF8可能在CDH1下游介导细胞与细胞之间的粘附。CDH1的突变不仅影响肿瘤细胞，而且影响肿瘤微环境。

图4. 与CDH1突变相关的肿瘤蛋白表达[1]

接着，作者又根据不同癌症的基因组数据来评估，进而预先选出159种可能成为药用的蛋白质，再通过特定的标准，最终筛选出了23种符合所有这些条件的蛋白质，这些蛋白质很有可能会成为蛋白质组学的候选药物（图5）。

图5.  23种潜在的药用蛋白质[1]

最近的癌症免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗，因此作者又检测了用于癌症免疫疗药物靶蛋白的表达，这包括不同层次的19个靶点（图6）。其中TMEM173（STING），ARG1，NT5E，CD40，IDO1，SIRPA，CD276和FCGR1A在肿瘤中高表达并且在PX3组中高度富集。而T细胞标志物CD8 +的染色结果同样显示免疫细胞在PX3亚型中高度富集（图7），这也就意味着PX3组具有更活跃的免疫应答并且很可能是癌症免疫治疗的主要候选者。

图6. 免疫治疗中19种靶点的表达[1]

图7. PX1-3三种亚型中免疫蛋白的表达[1]

目前大家熟悉的精准医疗主要是在基因水平上对癌症进行靶向治疗，在蛋白质层面上却不多。而本文中作者通过对84对胃癌与癌旁组织样品的质谱测量，不仅首次描绘了弥漫型胃癌的蛋白质组全谱，还筛选出23个与患者预计生存时间密切相关的胃癌候选蛋白药物靶标。这不仅为胃癌的精准医疗提供了新的依据， 也为其他癌种的治疗提供了新思路。

参考文献：

1. Sai Ge, Xia Xia, Chen Ding, et al. Nature communications. 2018. DOI: 10.1038/s41467-018-03121-2. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer.

2. Vogelstein, B. et al. Science. 2013. 339: 1546–1558. Cancer genome landscapes.

3. Grabsch, H. I. & Tan, P. Dig. Surg. 2013. 30: 150–158. Gastric cancer pathology and underlying molecular mechanisms.