Giulia Furini , Nina Schroeder , Linghong Huang , David Boocock , Alessandra Scarpellini , Clare Coveney , Elisa Tonoli , Raghavendran Ramaswamy , Graham Ball , Claudia Verderio , Timothy S . Johnson , and Elisabetta A .M . Verderio
本刊负责人：林洪丽 辽宁省大连医科大学附属第一医院
审校：邓菲 四川省人民医院
翻译：杨聚荣 重庆医科大学附属第三医院
摘要
肾小管上皮细胞（TECs）向周围间质中输出的转谷氨酰胺酶-2（TG2）增多，改变了细胞外稳态平衡，导致细胞膜纤维化扩张。虽然沉默TG2外化能改善CKD动物模型肾脏瘢痕进展，但TG2如何从TECs分泌并促进疾病进展的途径尚未阐明。本研究中，我们应用一种全蛋白质组学方法，即用TG2基因敲除小鼠的肾组织作为阴性对照，证实单侧输尿管梗阻模型（UUO）肾组织存在使TG2外化的结合伴侣外化的结合伴侣。我们通过SWATH质谱检测UUO后纤维化肾脏相关的全蛋白质组，稳定且无偏移的分析了与TG2相互作用的膜蛋白。该研究数据已存入ProteomeXchange数据库，标识符为PXD008173。与TG2相互作用的外泌体蛋白质簇支持纤维化进展期TG2由细胞外膜囊泡分泌这一假说。在建立的TEC系中，我们发现TG2存在于由内体（外泌体）和质膜（微泡/胞外体）构成的囊泡中，并且TGF-β1能刺激TG2的分泌。敲除多配体蛋白聚糖-4（SDC4）显著抑制TG2外泌体的分泌。TG2与来自外泌体裂解物的SDC4共沉淀，但不与外层裂解物共沉淀。在体外，EGFP标记的TG2聚集在原代皮质TECs质膜突出/回缩的球形元件（泡）中，敲除SDC4抑制该元件的形成，从而影响TG2释放。通过这种体内和体外联合的研究方法，我们已经剖析出CKD时TECs分泌TG2的途径。
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