[新书连载]改善脑胶质瘤耐药之蛋白质药物 | 刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》第22期

2023-05-10 14:56:27

人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。

第十章：脑胶质瘤的化疗与耐药

第二节改善脑胶质瘤耐药研究

四、蛋白质药物

蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗. 与以往的小分子药物相比.蛋白质药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点. 目前已经开发了新的治疗药物.有望在胶质瘤治疗方面取得突破.

1 .血管生成抑制剂

单克隆抗体疗法的效果有赖于以下因素: 构建无免疫原性单抗. 肿瘤抗原完整性. 肿瘤的组织动力学以及给药途径等因素. 由于血脑屏障的存在.大分子量抗体通常不易进入脑内.应用受到一定限制.

目前针对一些胶质瘤抗原的特异性抗体.如针对 VEGFR 的抗体.能促进受体内化.调节信号传导.有些抗体还具有抑制 DNA 合成和诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性.以此为靶点的抗血管生成药物目前研究较多的有贝伐珠单抗 (Bevacizumab)、舒尼替尼 (Sunitinib)、索拉非尼 (Sorafenib)、瓦他拉尼 (Vatalanib)、西地尼布 (Cediranib). 其中 Bevacizumab 成为了近年来的研究热点.它是一个以 VEGF 为靶点的人源化单克隆抗体.可以抑制相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和肿瘤生长.

另外体外实验还发现其具有诱导凋亡和抑制肿瘤血管生成的作用. 在 Bevacizumab 联合低剂量替莫唑胺治疗复发脑胶质瘤的研究中.发现客观有效率为 28% .6 个月总体生存率为 62 5% .而 1 年为 31 3% .而应用 Bevacizum¯ ab 联合替莫唑胺同步放疗后辅助治疗使得放疗的有效率达到了 93% .1 年总体生存率为 87% . 其他抗血管生成药物在一些I/II期临床试验中的结果并不令人满意.对抗肿瘤生长的作用有限.仍需进一步研究.

2. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

EGFR 是一种酪氨酸激酶活性的膜表面受体.研究表明恶性胶质瘤中 40% 存在 EGFR 过度表达.借助于信号转导使细胞生长失控和转化.并且与肿瘤的侵袭、转移和对放化疗的抵抗有关.

以 EGFR 为靶点的分子靶向治疗药物有: 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab)、西妥昔单抗 (Cetuximab)、拉帕替尼 (Lapa¯ tinib)、吉非替尼 (Gefitinib)、厄洛替尼 (Erlotonib)、培利替尼 (Pelitinib)、阿法替尼 (Afatinib) 等.主要作用是通过阻断 EGFR 介导的分子信号通路.抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和细胞浸润转移.促进肿瘤细胞凋亡.而与放化疗联合应用.可以提高治疗效果. 在尼妥珠单抗联合放疗治疗恶性胶质瘤.客观有效率为 37 9% .而用尼妥珠单抗与替莫唑胺治疗 14 例恶性胶质瘤.其中 13 例复发.客观有效率为 21 4% .6 个月无进展生存率为 30 6% . 在研究厄洛替尼联合替莫唑胺治疗放疗后恶性胶质瘤的II期临床试验中中位生存期时间为 19 3 个月.而阿法替尼与替莫唑胺联合治疗复发胶质瘤较单一用药效果更佳.

3. PI3K¯Akt¯mTOR通道抑制剂

PI3K¯ Akt¯ mTOR 信号通路对胶质瘤的增殖、血管生成及转移都有非常重要的作用.阻断 mTOR 激酶能够发挥抗肿瘤作用. 目前 mTOR 抑制剂常见药物为西罗莫司 (Temsirolimus) 和依维莫司 (Everoli¯ mus).通过抑制 mTOR 激酶活性.阻断由 PI3K¯ AKt 通路信号传导引起的下游酶联反应.从而使细胞周期停滞在 G1 期.使细胞凋亡.

西罗莫司对胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等多种移植瘤模型有细胞增殖抑制作用.并发现在 PTEN 表达阴性的肿瘤有较强的抑瘤效果. 研究发现联合细胞毒药物治疗恶性胶质瘤比单一用药效果更好.但最常见的毒性反应是乏力、黏膜炎、皮疹、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝功能障碍等. 但是目前对mTOR抑制剂研究大多尚处于I/II期临床试验阶段.

4. 法尼酰基转移酶抑制剂 (Farnesyl transferase inhibitors.FTIS)

Ras 基因在胶质瘤恶性转化、侵袭生长中起关键作用.其 Ras / MAPK 信号通路靶向抑制剂 FTIS 能够抑制 Ras 介导的信号转导通路.抑制肿瘤细胞增殖和细胞浸润转移.促进肿瘤细胞凋亡. 常见的 FTIS 有 SCH66336 (Lonafarnib)、 R115777 (Tipifamib) 等.

Lonafarnib 是法尼酰基转移酶的口服非肽类拟似物抑制剂.它对野生型突变 Ras 蛋白阳性的肿瘤起作用.与 STI571、替莫唑胺、顺铂、环磷酰胺、尿嘧啶、长春新碱有协同作用.能够提供高级别胶质瘤放化疗疗效. Tipifarnib 是法尼酰基转移酶的选择性非肽类拟似物抑制剂.也是一种放疗增敏剂.在体外诱导对放疗不敏感胶质瘤细胞的死亡. 研究发现 Tipi¯ farnib 联合放疗治疗恶性胶质瘤.中位生存期时间为 7 7 个月.未见明显毒副作用. 然而.在脑胶质瘤治疗领域 FTIS 研究仍处于I / II期临床试验阶段.

5. VEGF 酪氨酸激酶抑制剂

脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤中.VEGF 过度表达.促进肿瘤细胞的增殖及转移浸润. 目前研究发现在间变性星形细胞瘤和恶性胶质瘤的内皮细胞中至少有两种结构上有联系的 VEGF 的酪氨酸酶受体: flt¯1 (VEGF¯1) 和 flk¯2 (VEGF¯2).受不同的基因编码. SU5416 (Semaxauib) 是 VEGF¯2 和 PDGF 受体抑制剂.能抑制胶质瘤移植瘤的生长.显著延长移植瘤小鼠的生存期. 其毒副反应有恶心、头痛、血栓形成等.

PTK787 (蛋白酪氨酸激酶 787) 是 VEGF¯2 的选择性强抑制剂.同时对 PDGF 酪氨酸激酶有较弱的阻断作用.可以干扰 VEGF 和 PDGF 介导的血管形成. PTK787 与放疗合用能显著抑制 p53 基因缺失.并抑制对放疗不敏感的移植瘤生长. 主要不良反应为: 深静脉血栓及肝功能异常. 目前 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂在治疗胶质瘤方面处于I / II期临床试验阶段.

6. 整合素拮抗剂

整合素是跨膜异二聚体受体家族.与包括神经胶质瘤在内的多种恶性肿瘤的发生发展、血管生成、浸润迁移等行为密切相关.以整合素为靶点治疗神经胶质瘤目前大多处于实验阶段或临床试验阶段. 目前研究较多的整合素拮抗剂有沙利度胺 (Thalidomide)、西仑吉肽 (Cilengitide)、 LM609 等. Thalidomid 是一种谷氨酸衍生物.抑制或干扰整合素受体 ανβ3 和 ανβ5 的表达.也能抑制碱性纤维源生成因子和 VEGF 诱导的成血管效应. 最常见的副作用是无力、便秘和神经障碍. Cilengitide 与放化疗有协同作用.可以抑制胶质母细胞瘤 (U87MG) 和髓母细胞瘤 (DAOY) 移植瘤的生长.

一项对恶性胶质瘤进行的II 期临床研究发现 Cilengitide 联合替莫唑胺加放疗可延长患者生命.1 年和 2 年总体生存率分别为 68% 和 35% .中位生存时间为 16 1 个月. 另外.针对 Cilengitide 联合替莫唑胺及辅助化疗治疗 MGMT 启动子甲基化的恶性胶质瘤正在进行III期临床试验.治疗效果有改善.

7. 内皮素受体拮抗剂 (endothelin receptor inhibitor.ETRI)

现已发现了一系列选择性内皮素受体拮抗剂.主要集中于 Eta 受体选择性拮抗剂方面. 目前主要的拮抗剂有Atrasentan (ABT¯627)、 Zibotentan (ZD4054) 等. 最常见的副作用是鼻炎、头痛、乏力、水肿及心血管毒性等. 北美脑肿瘤联合会 (North American Brain Tumor Consortium) 的中枢神经系统协作组在进展期或复发恶性胶质瘤患者中对 Atrasentan 进行I期试验.结果尚未公布.

8. 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases.MMPs) 能够降解基底膜和细胞外基质.促进肿瘤细胞生长、浸润和转移. MMPs 的表达程度同胶质瘤的恶性程度和预后密切相关.目前已确认的 MMPs 约有 25 种在脑胶质瘤发生、发展中有重要作用.尤其是 MMP¯2、 MMP¯9 等.

MMPs 抑制剂常见的有 Bati¯ mastat (BB¯94)、 Metastat (CMT¯3、 COL¯3 和 Collagenex)、 AG3340、 RO32¯3555、 Marimastat (BB¯ 251) 等. 其中 Marimastat 是新一代人工合成的 MMPs 抑制剂.在应用 Marimastat 和替莫唑胺治疗未分化恶性胶质瘤研究中发现中位进展期为 24 周.6 个月无进展生存期为 48% .而在复发恶性和间变性胶质瘤患者6个月无进展生存率分别为39%和54%.比单用替莫唑胺治疗复发恶性和间变性胶质瘤的无进展生存率分别高29%和14%.

证明联合用药能提高患者无进展生存期.治疗恶性胶质瘤具有积极作用. 另一个MMPs抑制剂Metastat可以有效地抑制肿瘤细胞的MMP¯2和MMP¯9的活性.其不良反应主要有: 低血、腹泻、贫血、中枢神经系统出血、肌肉酸痛、共济失调等.有关治疗复发高度恶性胶质瘤患者的 I / II期临床试验尚在进行中.

9 .蛋白酶体抑制剂

泛素¯蛋白酶体系统 (ubiquitin¯proteasome system.UPS) 是细胞内蛋白质降解的主要途径.主要参与细胞周期、 DNA 转录和修复、凋亡、血管形成和细胞生长诸多蛋白的转录后降解等过程. 这个系统的靶分子包括p53、 mdm2、 p21、 Rb.细胞周期蛋白A、 B、 E、 IκB、 NK¯κB、 Bcl¯2、 Bax和caspase¯3 等.

开发作用于泛素¯蛋白酶体系统的药物是潜在的抗肿瘤策略. PS¯341 (Velcade) 能够将肿瘤细胞阻止在 G2 ~ M 期.诱导肿瘤细胞凋亡.同时使 Bcl¯ 2 磷酸化.主要不良反应有乏力、恶心、腹泻、便秘、血小板减少、食欲下降、贫血、发热、周围神经病变等.

10. 环加氧酶¯2 抑制剂

环加氧酶¯2 (cyclooxygenase¯2.COX¯2) 能够促进肿瘤生长、新生血管形成和转移.近年来研究表明在头颈部肿瘤、胃癌、直肠癌、肺癌中普遍存在 COX¯2 过度表达.与肿瘤发生、发展有密切关系.

因此 COX¯2 抑制剂也成为肿瘤研究的热点. 目前 COX¯2 抑制剂主要是塞来昔布 (Celecoxib). 塞来昔布是一种选择性COX¯2抑制剂.能够抑制COX¯2活性从而减少人胶质母细胞瘤细胞的增殖和转移. 用视黄醛对头颈部鳞状细胞癌的试验显示EGF诱导的环加氧酶¯2的表达受到抑制.将环加氧酶¯2抑制剂与视黄醛合用可以加强对胶质瘤环加氧酶¯2 表达的抑制作用. 主要不良反应为胃肠道反应、肾脏毒性、心血管不良反应等. 目前对于塞来昔布联合其他抗肿瘤药物治疗复发或进展期恶性胶质瘤正在进行II期临床试验.

结语

目前为止.针对胶质瘤治疗的药物采用的临床试验方案设计和疗效评价方法仍是沿用传统细胞毒性化疗药的方法.如I期试验明确最大耐受剂量.II期试验评价临床效果. 但由于胶质瘤发生、发展机制具有复杂多样生物学行为.同一类型的肿瘤或即使同一肿瘤的不同部位均有不同的分子靶点和分子变型.导致靶向治疗有不同的敏感性和特异性.因此如何正确应用分子靶向药物治疗及评价其疗效需要有新的策略. 在治疗前应采用现代分子生物学技术.检测肿瘤的基因谱和蛋白质信息.确定分子治疗靶点.同时由于可能存在多种信号通路传导和分子靶点异常.选择合适的分子靶向治疗药物.或有协同作用的不同靶向药物的联合应用.以及靶向药物和传统放化疗的综合治疗将有助于疗效的提高.

主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。

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