生物结构主义——解开蛋白质的功能奥秘

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撰文  康二一

编辑  April   罗兰

What is structure? A structure determines the position of each element of a whole. The every system has a structure. Structural laws deal with co-existence rather than change. Structures are the real thing that lie beneath the surface or the appearance of meaning.

HIV结构蛋白结构图，来自Maria Voigt and David S. Goodsell

生物学中，有这么一条包含着沉思和哲理的名句：序列决定结构，结构决定功能。如文章引言所说，结构是什么？结构决定了组成事物的所有元素的位置。它潜藏在事物的外表之下，但是体现着事物本质的意义。对于蛋白质也是如此，组成蛋白质的每个氨基酸排列，共同决定了蛋白的变化和折叠，而变化和 折叠呈现的结构便是蛋白质功能发挥的凭借。如何深度解析一个蛋白质的功能呢，来，我们一起来破译它的结构吧。功能的奥秘就埋藏在这个复杂而又美妙的结构之中。

微观下看蛋白质，它可以是一个个或大或小形态各异的小球，也可以是比头发丝还细的细丝。它是生命活动的最终执行者，是伟大的劳动人民。凭借着各种氨基酸的排列组合，空间折叠，可以成为构成动物体基本支架和外保护成分的纤维状蛋白质，亦可以变身为存在于生物膜上具有锚定、运输、转运功能的膜蛋白。从原核生物到真核生物，从病毒到细菌。各式各样的蛋白质在它们的岗位上精确地运行着。

解读每个蛋白的功能，是意义深远而受益无穷的事业。而解析蛋白的结构，正是这浩浩荡荡的洪流中不可忽视的力量。

肌球蛋白在由肌动蛋白组成的微丝上运输物质

蛋白结构是怎么形成的？

蛋白质主要是由一个个氨基酸组成。有的蛋白仅由氨基酸组成的蛋白质，特别的“单纯”，所以被称为单纯蛋白质，例如参与RNA转录的核糖核酸聚合酶、肌肉和细胞骨架中微丝的的重要组成肌动蛋白。也有的蛋白不太“单纯”，除了氨基酸还有糖和脂质，这样的蛋白叫缀合蛋白质。

每一个氨基酸都是，基因序列信息，通过转录转移到mRNA上，再在一种叫核糖体的细胞器里，以三个碱基对应一个氨基酸的比例，翻译的结果。

从DNA序列到蛋白质序列，同时蛋白参与帮助DNA转录

不同种类不同数量的氨基酸通过肽键链接形成了蛋白质的一级结构。所谓一级结构就像一件衣服中的丝线，是蛋白质中氨基酸排序的序列信息。如果将基因比喻成生命体的密码本，储存着生命体的所有信息，那蛋白质就是破译了这本密码本后行使生命体功能的物质。

DNA经过转录和翻译生成蛋白一级结构

由于不同的氨基酸本身结构上的差异，排列在一起会形成一些特定的二级结构，如α螺旋和β折叠，就像是用丝线纺织成的布匹。

在生物体中，细胞内蛋白质并不是以完全伸展的形式而是以紧密折叠的结构存在，同时这种折叠带给蛋白质在三维空间上的不同，决定了蛋白质的不同功能，这就是蛋白质的空间三维结构（即蛋白的三级结构和蛋白复合体的结构），就像布匹进一步缝合塑性成可以穿的衣服。蛋白质的三维结构才是蛋白在体内发挥功能的结构，不少蛋白功能的发挥要凭借正确的折叠和构象才能正常进行。故要研究蛋白的功能以及发挥功能的方法途径，进一步阐释其与疾病的关系，蛋白质三级结构的破译和解析都是必不可少的。

蛋白质各级结构简图

蛋白质结构解析该如何解析？

对于蛋白质的一级结构，利用一种名为质谱的技术，可以如同基因测序一般，对蛋白进行测序知道每一个氨基酸的排列情况。但是为了知道蛋白质在生命体中是如何起作用的，还得好好的看看它们三维结构到底长啥样。在生物学这门学科的发展过程中，一个强有力的助推器就是人们用来观测生物界的技术的不断革新。试想没有胡克显微镜，人们最初时如何能够观测肉眼无法分辨的细胞呢。所以工欲善其事，必先利其器。依赖于技术的发展，才能突破人们现有的感官，看见微小的蛋白质究竟是什么模样。

蛋白质折叠成更复杂的结构

目前研究蛋白质三维结构的方法主要有三种，分别是核磁共振技术（NMR）、X射线衍射晶体学和冷冻电子显微镜技术。前两种方法是根据物理的原理间接的获得蛋白质的结构信息，就像是瞎子摸象。而冷冻电子显微镜就像是把我们的双眼的分辨能力提高N多倍。这三门技术通过不同的方法去获得蛋白质的三维结构，面对的技术难点各有不同，可以交叉使用，互相弥补。凭借这些技术研究人员能够研究不同大小不同状态的蛋白质的三维结构。如今已有上千种蛋白的结构得到解析，足以让人们体会到蛋白质在结构上的多样性和特定性。

除了上述三种常用的解析蛋白质结构的技术，还有一些其他方法也能用于结构解析。其中不少方法可以巧妙地规避主流方法的不足，例如将蛋白质晶体学和Cryo-EM结合起来的技术MicroED，还有X射线自由电子激光(XFEL)，都可以解决蛋白质微晶这一难题。

线粒体ATP复合酶结构示意图

蛋白质结构的解析，大大促进了蛋白质功能的深入研究，解答了生命里很多的不解之谜。不仅如此，它对生物制药，疾病治疗，营养吸收等方面，都能带来深远的影响和帮助。这个看似和我们相去甚远的技术，其实潜移默化的影响着我们生活的点点滴滴。而在这个领域的科研中，中国科研人员占据着不可忽视甚至是国际前茅的位置。以施一公和颜宁为代表的清华大学，，都是这个领域的中坚力量。在大家的努力下，越来越多蛋白质功能的神秘面纱将被一一揭开。让这生物中的“结构主义“，解开所有未知的奥秘吧。

说一点题外话：

每一个蛋白结构解析的背后，都是科研工作者们无私的奉献和努力。你的周围有做结构的同学么，对他们好一点，再好一点，有啥好吃的多给他们送送，他们没时间出去吃饭，有啥帅哥靓妹多介绍给他们认识，他们没时间出去社交。在此我先谢过大家！（鞠躬）

更多详细内容见公众号中推送的4则扩展阅读，包括蛋白质三级结构如何维持，核磁共振技术，X射线衍射晶体技术，冷冻电子显微镜技术的简介。

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