摘 要：桑叶作为我国传统的常用药食两用中药品种之一，其在治疗糖尿病及其并发症方面的研究与应用日益受到关注和重 视。随着桑叶基础研究不断深入及产业化开发的发展，其防治糖尿病及其并发症的效应成分群与作用机制不断被揭示。在前 期研究基础上，通过对近年来国内外学者在糖尿病发病机制的认识、桑叶对其调节血糖的功效成分及其作用机制等方面进行 归纳与分析。桑叶生物碱类成分是桑叶中调节血糖最为显著和明确的一类资源性化学成分；其次是桑叶黄酮类成分具有一定 的调节血糖的作用；而桑叶多糖类成分则间接地起到降血糖作用。以期为桑叶调控血糖及防治糖尿病并发症的作用机制深入 研究提供指引，为桑叶资源的开发利用提供依据和参考。 关键词：桑叶；糖尿病；糖尿病并发症；功效成分群；降血糖作用。糖尿病属于中医消渴症范畴，消渴之名首见于 数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满， 《黄帝内经》，并有“苦渴数饮”“热中善饥”“善食 故其气上逆，转为消渴”的饮食因素以及“怒则气 而瘦”等症状描述。其病因在于“五脏皆柔弱者，善 上逆，胸中蓄积，血气逆流，转而为热，热则消肌 病消瘅”的体质因素和“此肥美之所发也，此人必 肤，故为消瘅”的情志因素等共同作用的结果。 现代医学认为糖尿病是一种由于体内胰岛素分 目前已从桑叶中分离获得多种生物碱类化合物，如 泌相对或绝对不足而引起的糖代谢紊乱为主要特征 DNJ 、N- 甲基-1-DNJ （N-Me-DNJ ）、2-氧-α-D-吡喃 的内分泌代谢性疾病 。其特征表现为高血糖和糖 半乳糖苷-1-DNJ、荞麦碱（fagomine ）、1,4-二脱氧- 尿，同时包括脂肪、蛋白质、水电解质的紊乱，常 1,4-亚胺基-D-阿拉伯糖醇、1,4-二脱氧-1,4-亚胺基- 导致严重并发症，如眼及神经病变、冠心病、脑血 (2-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷)-D- 阿拉伯糖醇和 1α,2β, [12-15] 管病变等。目前临床上以二甲双胍、磺脲类药物治 3α,4β- 四羟基-去甲莨菪烷（去甲莨菪碱） 。 疗糖尿病，虽有一定的疗效，但均存在疗效低、耐 1.2 黄酮及其苷类 用性低、毒副反应较大等问题，无法从根本上驱除 黄酮类物质是桑叶中的另一主要活性成分之 病因及防止并发症的发生。因此，研究开发既能调 一，也是桑叶化学成分中研究最为深入、结构明确 控血糖又能防治并发症发生的低毒副作用的药物， 的一类化合物。目前已从桑叶中分离出多种黄酮类 成为目前糖尿病药物开发的重要方向和热点。而中 化合物，包括紫云英苷、槲皮素、芦丁、异槲皮苷 。另外，Doi 等对 医药治疗成为糖尿病及其并发症防治的重要途径和 山柰酚等及其相关衍生物 手段。 桑叶的丁醇提取物进行分离，得到 9 种化合物，包 桑叶Mori Folium 为桑科（Moraceae ）桑属Morus 括 2 种新的异戊烯黄烷和异戊烯黄烷的糖苷。杨燕 L. 植物桑Morus alba L. 的干燥叶。其性寒、味甘苦等采用硅胶、Sephadex LH-20、RP-C18 等色谱方 具有疏散风热、清肺润燥、清肝明目的功效，是临 法从桑叶中分离纯化得到 3 个黄酮类化合物，经核 床常用中药之一。自古以来，中医就用桑叶治疗消 磁共振谱、质谱等分析手段鉴定为去甲木菠萝黄酮 渴证，《本草纲目》记载：桑叶“汁煎代茗，能治消 （norartocarpetin ）、桑皮酮 C 和 6-香叶基芹菜素 渴”。现代研究表明，桑叶中含有的以 1-脱氧野尻霉 （6-geranylapigenin ）。 素（1- deoxynojirimycin，1-DNJ）为代表的生物碱类 1.3 多糖类 成分具有显著的调节血糖的作用；桑叶黄酮类、多 桑叶多糖是近年来发现的又一类活性成分。路 糖类成分具有一定的调节血糖及防治并发症发生的 国兵等从桑叶中分离纯化得到具有降血糖活性 作用。此外，桑叶中尚含有多种功能性成分，如植 的均一多糖组分 MLPII ，并用高效液相色谱分析其 物甾醇类、微量元素、维生素、氨基酸等。药理 主要由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、木糖和阿拉伯糖 活性评价表明，桑叶具有显著的降血糖、降血压、 等 5 种单糖组成，其摩尔比为 8.73 ∶1.04 ∶6.53 ∶ 抗菌和抗病毒等多种生理活性，且具有作用温和、 2.13 ∶1.00。欧阳臻等将桑叶经过一系列处理得 持久、毒副作用小等特点，其作用机制表现为多成 到 MP11 、MP12 、MP13 多糖组分，经糖腈乙酰化 分、多靶点、多途径、多效应的特色和优势。本文 处理后进行气相色谱分析得知，MP11 由L- 鼠李糖、 在前期研究基础上，通过对近年来国内外学者在 阿拉伯糖、木糖、D-甘露糖、葡萄糖、半乳糖组成， 糖尿病发病机制的认识、桑叶防治糖尿病的功效成 其比例为 21 ∶163 ∶3 ∶3 ∶1 ∶20 ；MP12 由L- 鼠李 分群及其作用机制等方面进行归纳与分析，以期为 糖和葡萄糖组成，其比例为 3 ∶1；MP13 主要由 L- 桑叶调控血糖及防治并发症的作用机制深入研究提从桑叶中分离纯化得到多糖 鼠李糖组成。赵明等 供指引，为桑叶资源的开发利用提供依据和参考。 PMP11 、PMP12 ，前者主要由鼠李糖、半乳糖醛酸 1 桑叶抗糖尿病的功效成分 和葡萄糖醛酸组成，其摩尔比为 2.27 ∶1.59 ∶1；后 1.1 生物碱类 者由鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖醛酸组成， 桑叶中多羟基生物碱类成分是抗糖尿病的主要 其摩尔比为 1 ∶1.56 ∶1.57 ∶1.08。 活性成分之一。多羟基生物碱及其苷类化合物集中 2 桑叶防治糖尿病及其并发症的作用机制 分布于桑属植物的亲水性较强部位，常与氨基酸、 2.1 糖尿病发病机制的认识 甜菜碱等其他化合物共存。根据化合物结构特点， 2.1.1 传统医学对糖尿病发病机制的认识 中医认 又可分为多羟基类、多羟基吡咯烷类和多羟基 为，糖尿病的产生系由先天禀赋不足、脏腑柔弱的 降托品烷类 。由于其结构具有与糖类似的多羟基 体质因素，以及后天饮食失调、情志不遂、房劳过 结构，C-2 位被还原，故多被看成含氮糖类化合物， 度等致病因素共同作用的结果。其是由肺、胃、肾 其中代表性成分为 1-DNJ，尚存在其系列衍生物。 三脏热灼阴亏、水谷转输失常所致的疾病。其基本 ·780 · 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月 病机是阴虚燥热、阴虚为本、燥热为标，二者互为 岛 β细胞功能受损的病理机制主要为脂毒性和糖毒 因果，燥热甚则阴愈虚，阴愈虚则燥热愈甚 。消 性 。脂毒性是进入胰岛 β细胞的游离脂肪酸超 渴证的病因病机如图 1 所示。 过了其对脂肪酸氧化的能力，从而导致过多的脂质 2.1.2 现代医学对糖尿病发病机制的认识 2 型糖 在细胞内堆积，从而诱导细胞的凋亡。糖毒性是血 尿病是由多种因素联合作用而引发的，并非由单一 糖升高，增加细胞内的糖量，抑制 β细胞的分泌， 病理生理机制所致。目前认为其发病机制主要是胰 加重和诱发 β细胞凋亡，引起高胰岛素血症，使胰 岛素抗性和胰岛 β细胞功能受损所致，且胰岛 β细 岛素受体数及受体后反应过程下调，均可进一步加 胞功能受损是 2 型糖尿病发病的中心环节。造成胰 重胰岛素抵抗，形成恶性循环（图 2 ）。 饮食不节 酿成内热 消骨耗精 醇酒厚味 诱发因素 五志过极 心境愁郁 郁而化火 内火自然 劳逸过度 肾精亏损 房事不节 虚火内炽 消渴证 禀赋不足 遗传因素 五脏柔弱 素体阴虚 善病消瘅 药石所伤 耗伤肾阴 继发因素 壮阳之品 瘀血阻滞 久病血瘀 水津不步 图 1 消渴证的病因病机 Fig. 1 Pathogenic factor and mechanism of diabetes 胰岛素 糖尿病基因 胰岛细胞 β 分泌不全 高血糖毒性 功能损害 脂毒性 糖毒性 胰岛素分泌↓ 肝糖输出↓ 高血糖症 持续 糖尿病 组织对胰岛 组织利用糖 （餐后/空腹） 高血糖 并发症 素反应↓ 基础高胰岛 素血症 糖尿病基因 肥胖基因 环境因素 胰岛素抵抗 胰岛素结合↓ 图2 糖尿病的发病机制 Fig. 2 Pathogenesis of diabetes 2.2 桑叶功效成分群防治糖尿病的作用机制 的速度减慢，从而减缓肠道对葡萄糖的吸收，达到 2.2.1 抑制 α-葡萄糖苷酶的活性 α-葡萄糖苷酶 降低餐后高血糖的作用。研究表明，桑叶提取 抑制剂是以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗 物中生物碱类、黄酮类、多糖类等多效应成分均具 糖尿病的，其作用机制为通过竞争性抑制位于小肠 有一定的糖苷酶抑制活性，其中生物碱类成分活性上的各种 α-葡萄糖苷酶，使淀粉类降解为葡萄糖 最为显著 。 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月 ·781 · 1-DNJ 是从桑叶、桑枝和桑根中分离获得的多羟 体内显著受损。研究表明，桑叶黄酮类成分可发挥 基生物碱，是一种极性较大的糖类似物，为强效 α- 拟胰岛素样作用，促进外周组织对葡萄糖的利用， 葡萄糖苷酶抑制剂，能够抑制人体内糖分的转化， 降低血糖水平。宫司进之制备了大花紫薇和桑叶降低空腹血糖，并能明显抑制餐后血糖急剧上升 。 提取物的混合物（1 ∶l ），观察了对大鼠血糖值的影通过采用自然发病且 日本学者宫原知江子 响。结果表明大花紫薇和桑叶提取物的混合物对四 症状类似成人糖尿病和糖尿病合并症的大鼠进行研 氧嘧啶致糖尿病模型大鼠的血糖升高具有抑制作 究，结果发现 1-DNJ 能与小肠中麦芽糖酶、蔗糖酶 用，混合物中的 corosol 酸和 maron A 对四氧嘧啶障 和乳糖酶等 α-糖苷酶结合，使二糖不能进一步分解 碍具有细胞保护作用，以及维持某种程度的胰岛素 为单糖而被吸收，从而明显地抑制了餐后血糖值急 分泌作用。这两种物质通过提高末梢组织的胰岛素 剧升高现象；并发现 1-DNJ 抑制二糖分解酶活性使 利用能力以及促进糖转运而降低血糖水平。 血糖水平降低的机制为食物和 1-DNJ 同时被摄入消 2.2.4 促进胰岛 β-细胞的修复 李先佳等采用 化道时，当食物到达小肠后被分解成二糖，由于 α- 桑叶总黄酮给予链脲佐菌素诱导 2 型糖尿病模型大 糖苷酶与 1-DNJ 的亲和力大于α-糖苷酶与二糖的亲 鼠，结果表明桑叶总黄酮具有对2 型糖尿病大鼠胰 和力，因此 1-DNJ 与 α-糖苷酶优先结合，从而阻碍 岛 β-细胞氧化损伤的保护作用，其作用机制与上调 了 α-糖苷酶与二糖的结合，降低二糖的分解而直接 抗凋亡基因 Bcl-2 水平，下调促凋亡基因 Bax 表达 进入大肠。可见，由于 1-DNJ 的作用使得进入血液 有关，从而缓解胰岛 β-细胞凋亡的发生，促进胰岛 的葡萄糖量降低，从而使血糖值降低 。Chen 等β 细胞修复，保持胰岛 β 细胞及结构完整，减轻 2 对含 N-糖化合物对 STZ 诱导的糖尿病小鼠的降血 型糖尿病大鼠胰岛素抵抗和氧化应激状态。且还通 糖机制的研究发现，N-Me-DNJ 、GAL-DNJ 和 过降低胰岛素量，增加受体对胰岛素的敏感性，促 fagomine 均可显著降低血糖水平，GAL-DNJ 的降血 进细胞对血糖的吸收并降低血糖，由此降低胰岛 β 糖作用机制与抑制 α-糖苷酶的活性密切相关。 细胞分泌胰岛素的负担，一定程度地保护了胰岛 β 2.2.2 促进胰岛素释放 陈福君等从桑叶中提 细胞功能，阻止并发症的发生，从而达到调节糖代 取桑叶多糖（TMP ）给予四氧嘧啶致糖尿病模型小 谢、降低血糖、改善糖尿病症状的作用。 鼠，结果表明 TMP 具有明显的降血糖作用，且可 2.2.5 抑制非酶蛋白糖基化作用 糖尿病的慢性持 提高糖尿病小鼠的耐糖量，增加肝糖原而降低葡萄 续高血糖状态可导致血液中葡萄糖醛基或酮基与体 糖量，以及升高正常大鼠血浆中胰岛素水平。TPM 内蛋白质分子中赖氨酸或羟赖氨酸的ε-氨基非酶结 降血糖作用机制与促进胰岛β-细胞分泌胰岛素密切 合，即进行非酶糖基化反应。糖基化早期葡萄糖与 相关。路国兵等[35]探究桑叶多糖（MLPII ）对糖尿 蛋白质结合，形成可逆的早期糖基化产物，进而发 病模型大鼠肝脏胰岛素抵抗的改善作用，结果表明， 生重排、交联，最终形成不可逆的糖基化终末产物 桑叶多糖（MLPII ）可显著改善糖尿病模型大鼠肝 （AGEs ）。AGEs 过度产生和积累是器官老化和糖尿 脏糖脂代谢和胰岛素抵抗，其作用机制可能与调节 病慢性并发症发生、发展的重要病理基础。因此抑 胰岛素的释放和肝脏的氧化应激水平有关。尚有研 制蛋白非酶糖基化，对糖尿病及其并发症的防治具 究报道，桑叶多糖可通过提高肝脏超氧化物歧 有十分重要意义。桑叶中黄酮化合物降血糖的机制 化酶（SOD ）活性、降低丙二醛（MDA ）水平而提 与体外蛋白糖基化抑制作用相关，其可能通过清除 高糖尿病小鼠抗氧化能力，促进胰岛 β-细胞修复， 自由基，增加 SOD 等抗氧化酶类活性，阻止蛋白从而使胰岛素分泌增加；同时提高肝脏己糖激酶 糖基化等途径而发挥作用 。 （HK ）、肝脏丙酮酸激酶（PK ）活性等综合作用， 2.2.6 调控相关的信号通路 罗明琍[42]通过研究 促使血糖进入肝细胞，使肝糖原合成增加，葡萄糖 证实，氨基末端激酶（JNK ）信号通路是参与糖尿 氧化分解加快，从而达到调节糖代谢、降低血糖、 病发病机制的重要通路。在糖尿病状态下胰岛 β细 改善糖尿病症状的目的。 胞中氧化应激能导致 JNK 激活，损害核内胰岛素信 2.2.3 增强外周组织对葡萄糖的利用 骨胳肌、脂 号通路，从而使胰岛素基因表达水平降低，破坏胰 肪组织、肝脏细胞是利用葡萄糖的主要外周组织， 岛素合成。此外，JNK 的激活可使胰岛素受体底物 而胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用在 2 型糖尿病人 IRS-lser307 位点磷酸化，导致胰岛素抵抗。而桑叶中 ·782 · 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 5 期 2015 年 3 月 的多糖和黄酮类成分对 JNK 信号通路中 JNK 、 促进骨骼肌组织对葡萄糖的吸收，稳定体内血糖水 IRS-1 、Akt-1 、PDX-l mRNA 基因的表达调控作用 平。Tsuyoshi 等发现 1-DNJ 和 meDNJ 可以上调 可能是桑叶降低血糖、保护和修复胰岛细胞功能的 AMPK 和脂联素的表达，激活 β-氧化系统，改善糖 分子机制，其中通过调控 IRS-1 可以增加机体对胰 尿病小鼠的胰岛素抵抗。因此，提示 1-DNJ 可激活 岛素的敏感性；通过调控JNK 、Akt-1 、PDX-1 可以 AMPK 磷酸化，促进 GLUT4 转位，从而改善胰岛 增加机体对胰岛细胞胰岛素的合成功能，进而促进 素敏感性。 胰岛功能的发挥。 3 结语与讨论 腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK ）在调节机 我国拥有丰富的桑叶资源，其防治消渴证的功 体能量代谢的平衡方面起总开关的作用。在肌肉和 效临床疗效确切、显著。现代研究表明，桑叶防治 肝脏中，AMPK 的活化增强了葡萄糖的摄取，调节 糖尿病及其并发症的多效应成分群主要包括：生物 肝葡萄糖的转化，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取和脂 碱类、黄酮及其苷类、多糖类等；其经过多途径的 肪组织中葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，从而保 作用机制而发挥整体综合作用（图 3 ），作用途径涉 证机体糖代谢的稳定[43] 。MA 等[44-45] 的研究表明， 及以下几方面：（1）抑制α-糖苷酶活性；（2 ）促进 桑叶提取物激活了 AMPK 及其下游酶 AS160 的磷 胰岛素的分泌；（3 ）改善胰岛功能；（4 ）促进外周 酸化，从而促使葡萄糖转运蛋白（GLUT4 ）的转位， 组织对葡萄糖的利用；（5 ）增强肝糖原的量。 抑制蛋白糖基化 黄酮及 其苷类 抑制糖苷酶活性 促进胰岛素释放 桑叶 生物碱 调节糖尿病 及其并发症 促 β胰岛细胞修复 改善胰岛素抵抗 多糖 促胰岛素增敏 图3 桑叶多效应成分对糖尿病及其并发症的整体调节 Fig. 3 Whole regulation of components in Mori Folium with multiple function on diabetes and its complications 目前，尽管对于糖尿病的研究较为深入，但由 桑叶具有良好的防治糖尿病及其并发症的药 于该病证病因的复杂性，导致糖尿病的病理分子机 理作用，其作用机制是多成分、多途径、多靶标的 制尚未完全阐明，有待于系统认识和揭示。而代谢 综合调节作用。因此，运用建立在系统生物学与计 组学是系统生物学研究领域中最为活跃的现代方法 算机技术高速发展的基础之上的网络药理学、代谢 和技术，其通过研究疾病引起或服药后体内内源性 组学等方法技术，针对其多成分、多途径、多靶点 代谢物的变化，直接反映出机体内生物化学过程和 协同作用的特点，利用生物分子网络、疾病、药物 状态的变化，探索代谢指纹图谱变化的原因，进而 的整体关联来预测致病基因、药物靶标，揭示其药 阐明疾病及药物作用的靶点和过程，揭示疾病的发 效物质基础及其作用机制，从而阐明桑叶多组分如 病机制及药物作用机制。2 型糖尿病的代谢组学 何实现其整合效应及其相互作用的分子机制和整 研究不仅有助于人们更系统全面地了解 2 型糖尿病 体效应。
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