通通知道|精准医学不只是基因检测(医生的知识库·销售的干货库)

2023-05-10 14:56:27

         美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医疗计划”,一时间“精准医疗(Precision Medicine)”成为覆盖全球的热门话题。随后,美国发布《美国创新新战略》,明确将包括干细胞在内的精准医疗作为美国在医疗领域的未来发展战略。


        与以往在科技前沿步伐稍显缓慢不同,。在美国提出“精准医疗计划”之后的两个月,中国科技部召开精准医学战略专家会议计划启动精准医疗计划。同时,“精准医疗”拟被列为“十三五”健康保障发展问题研究的重大专项之一。随后便在清华大学举办了中国首届精准医学论坛。


        在世界范围内,“精准医疗”早已是行业焦点。随着基因测序技术的发展及其所带动的癌症基因组图谱计划等重大项目的进展,尤其是今年1月,美国总统奥巴马提出“精准医疗”的概念后,人们对“精准医疗”的关注度达到了前所未有的程度。


       随着基因检测能力日益强大,成本逐步降低,其所积累的个人医疗健康数据将更加丰富。通过大数据的积累、挖掘,以及个人信息的融合,“基因检测”作为一种新的检测手段,为癌症等复杂疾病的诊断和治疗带来了新契机。

肿瘤的精准医疗

       现在研究发现即便临床表现相同的患者,他们体内基因改变的情况也可以存在着巨大的差异,这种分子水平上的差异直接导致了不同患者对临床治疗反应不尽相同。肿瘤为一种复杂多样的疾病,在分子遗传上 具有很大异质性,即使相同病理类型的癌症患者,对抗癌药物也反应迥异,因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。目前,精准医疗更多地集中在人类对恶性肿瘤的早期诊断和治疗上,基于个体基因检测的肿瘤个体差异化治疗成为重要趋势。


        传统的恶性肿瘤的药物治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗),虽然给许多患者带来了福音,但传统的肿瘤治疗模式也存在着治疗方法单一、简单粗糙等弊端,并且由于没有考虑到个体基因的差异性,在用药效果上也存在着很大的差异,甚至产生不良反应。


        目前,肿瘤研究已经从细胞生物学水平逐渐转变到分子生物学水平,从根本上讲,它是一个基因组的疾病,根据不同癌症中的基因突变信息,结合患者自身癌细胞独特的基因特征进行确诊并制定诊疗方案,高效且精确,而基因检测则可以帮助医生基于基因分析选择潜在的靶向治疗药物。


        恶性肿瘤的精准治疗是基因水平的治疗手段,方案有靶向治疗、免疫治疗等,具体实施步骤有基因测序、建立基因大数据库、精准的药物靶向治疗。肿瘤精准治疗相当于“打靶”的过程,“子弹”即为治疗中使用的靶向药物;“靶标”则指癌细胞中特异的基因突变,应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病分类和诊断,制定具有个性化的疾病预防和诊疗方案。


        现如今,由于高通量测序技术的快速发展,我们能够对肿瘤的整个基因组进行细致地分析,测序成本的迅速下降也使得测序技术能够为普通患者准确判读体内独有的基因突变情况,分析患者对于特定抗癌药物的敏感性,使普通肿瘤患者也能得到更好的治疗。

基因突变、细胞微环境与肿瘤

        第一代精准医学工作主要是根据不同的遗传特征而非肿瘤类型对肿瘤进行了解码和分组。例如,研究人员已经将确定用BRAF、EGFR、和ALK突变来筛选分类黑色素瘤和肺癌。甚至在这种匹配基因与肿瘤的方式之前,肿瘤学家就已经发现了慢性粒细胞性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的关键驱动基因,并开发药物伊马替尼和曲美替尼来抑制它们。


       如今靶向某些体细胞基因突变和其它基因组异常的医疗决策已成为一些特定类型肿瘤的标准治疗。但是,靶向治疗并不意味着肿瘤的治愈,患者应答也不完全相同。为了提高患者的治疗应答率,突变信息和突变所处的细胞微环境都是需要重点关注的。

 

       细胞微环境和突变是肿瘤一对邪恶的双生姐妹,它们在肿瘤的发生发展过程中相互勾结,主导肿瘤的最终形状以及应该怎样被治疗。过去几年二代基因测序技术的发展突破让我们十分兴奋,但或许也因此我们过于关注了“突变”,而忽略了细胞微环境,如今我们必须要平衡两者了。

 

       一个例子就是在一些肿瘤中广泛存在的BRAF基因,BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变。BRAF 绝大部分突变形式为BRAF V600E 突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。用常见的BRAF突变靶向药物治疗的时候,一些肿瘤会高度反应,但是对部分肿瘤几乎无效。例如,有BRAF V600E突变的黑色素瘤对维罗非尼反应十分好,但是有同样突变的结直肠癌对该药物几乎无效。


       精准医疗超出基因突变范畴的另一个方面就是不一定靠突变来激活的信号通路,也有可能是扩增或者其它改变。例如HER2阳性的乳腺癌患者用赫赛汀治疗,但是一些HER2阴性的患者用该种手段也能获益,这个情况是因为虽然没有突变但是整个HER2信号通路被放大了。如果我们的药物只针对一个信号通路或者其下游的某一个突变,那将会是无效的。

II期随机试验SHIVA引发的争议

       一项2015年发表的II期随机试验SHIVA引发了很大的争议,质疑了精准医疗中的分子表达谱的价值。这项试验通过肿瘤组织活检患者的分子表达谱,选择确定存在某种分子突变且目前存在靶向治疗药物的患者将被随机分组至以分子谱为基础选择的靶向治疗或由观察者选择的标准治疗。最后研究者发现这些基于分子表达谱特征使用的靶向药物(超适应症使用)没有提高患者的无进展生存期,研究者提示分子靶向药物超适应症使用不应当被鼓励。

 

      美国医学和科学在癌症治疗中心(费城)主任Maurie Markman医生深表不同,他认为就凭该试验得出精准医学没有用的结论是十分荒唐的,认为反对的人只是因为不理解精准医学。他说,很多人仅仅把精准医学当成一个事件,可能在某一时间点也会有人宣布我们证实精准医学有效,但其实并非如此,精准医学是一个过程,我们会越来越了解个体肿瘤及一类肿瘤中的分子靶点。我们可能暂时还不知道一些靶点,有时候即使知道了我们也没有药物可治,但这是正常的过程,我们会不断前进的,这也需要时间,但毫无疑问将是未来肿瘤的治疗方式。

再回到病理学

       为了理解肿瘤的起源,我们不能放弃认识肿瘤细胞的病理学,最终精准医学也会综合新、旧两类检测方式。要知道哪些基因发生突变或异常改变很重要,但同样也要了解突变起源的肿瘤细胞以及所存在的生物学背景,因为在不同的组织下游有不同的结果。关于怎样将细胞环境合并进入精准医学中考虑有以下几个关键的点:


       首先研究者必须了解哪些存在突变的肿瘤细胞是他们想靶定的,也就是说这些突变是否是树干基因,还是只出现在一些小的亚克隆里面。如果是后者,这就不太可能是一个有效的靶点。还有一个问题就是是否耐药突变已经存在于肿瘤了,例如在肠癌中,在抗EGFR治疗后就已经存在KRAS突变克隆了。另一个问题就是,是否这些突变在治疗时已经活化。以曲妥珠单抗为例,可能这个通路是否活化并不重要,因为你所做的就是在刺激免疫系统。然而,对于一条通路上的一个小分子抑制剂而言,如果这个通路是失活的,那么我们无计可施,这是我们还没有关注的点。

肿瘤的精准医疗不只是基因检测

        综合上述方面,以及最近很火的一篇文章《两篇捅破“精准医疗”泡沫的重要文章》中数据的“唱衰”,多数人表示不看好“精准医学”。


       其实,对精准医学最大的误解就是精准医学等同于基因组学, 就算基因测序能找到突变或其他异常进而指导靶向治疗,各种生物分子间相互作用的信息也难以简单地从基因组序列的测定中获取,而是要依靠转录组、蛋白质组和相互作用组等不同组学层次的分析与数据整合。基因检测或基因测序只是实现个体化医疗的一种手段,若把基因检测或基因测序等同于精准医疗是非常狭隘的。


       尽管了解基因组是我们理解自身健康的关键方式,但是精准医学还包括更多内容——生活方式、心理状态、生物学基础以及这些因素交织在一起的影响。不久前美国科学家通过计算方法,比较了作为内因的干细胞分裂能力与环境等外部因素在不同类型肿瘤发生中贡献大小。其结论是,内在风险因素只占整个癌症风险的10%-30%,而外部风险因素则在癌症形成中起到了主要作用。作为针对复杂性疾病的精准医学,环境等外部因素显然也是需要进行整合研究的主要内容。生物体是高度复杂的庞大系统,不能只考虑局部、某一类分子,甚至不能仅考虑一个层次,需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度进行整合研究,只有这样才能完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动。


       精准医疗的根本就是将疾病通过分子分型和分期进一步细化,解决当前粗线条的分期做法,使得我们临床治疗更加有针对性,更有预测和把握。精准医学不仅仅是基因测序,也不仅仅是靶向治疗,其前景在于我们将综合使用任何可能的个体化信息来为患者定制治疗计划。尽管目前的进展还有限,但是相信会不断前进。


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