干货血液肿瘤相关基因突变(4)

CSMD1基因位于染色体8p23.2，编码一个含3565个氨基酸残基的蛋白质，包含14个CUB结构域和28个Sushi结构域。CUB结构域的结构类似于免疫球蛋白的β-桶状结构，存在于16个功能不同的蛋白质，这些蛋白质大多数参与机体的发育；Sushi结构域又称为补体调控蛋白功能结构域，存在于补体和黏着蛋白中。CSND1基因参与多种肿瘤的发生发展，基因的失活机制包括等位基因缺失和纯合性缺失、基因启动子区的甲基化、基因的异常剪接及隐蔽启动子等。

CSMD1基因作为抑癌基因，已证实在多种组织中有表达，并且该基因的表达缺失或功能异常与多种肿瘤的发生有密切联系，目前认为该基因与头颈部肿瘤关系较为密切。

FBXW7是F-box蛋白家族成员，位于染色体4q31.3，为SCF泛素连接酶体系的靶蛋白识别组分，其编码产物中的F-box基序和SKP1直接结合，形成复合体，并通过其WD40结构域识别特异性底物，介导靶底物的泛素化降解。FBXW7为肿瘤抑制基因，可靶向降解多种癌蛋白，在细胞周期进程、细胞生长、分化、凋亡、肿瘤转移等方面发挥重要作用，其突变参与包括肺癌、胃癌等多种肿瘤的发生发展。FBXW7作为造血系统重要的防御因子，其缺乏可导致造血系统细胞不成熟，参与急性淋巴细胞白血病的发生。

PAX5属于Pax基因家族成员，位于染色体9p13，其编码产物为B细胞特异性激活蛋白（BSAP）。Pax5表达于最早期的B系定向前体细胞到成熟B细胞中，而不表达于浆细胞中。BSAP位于细胞核内，作为B细胞定向分化发育的关键转录因子，通过与多种B细胞分化特异性基因启动子或增强子上的BASP结合位点，调控这些基因得到表达，同时又可抑制髓系、T系等非B系基因表达，在B细胞的早期定向分化中发挥重要作用。

PAX5基因参与多种人类肿瘤的发生与发展，尤其是血液系统恶性肿瘤，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等。

SETD2基因位于染色体3p21.31，其编码产物为组蛋白甲基化转移酶，属于重要的表观遗传学调节因子，在调节组蛋白甲基化、基因转录和维持基因稳定性等方面发挥作用。SETD2蛋白由2564个氨基酸残基组成，在骨髓、肾脏、乳腺及膀胱等多种组织器官内表达，其生理学作用包括组蛋白甲基化修饰和转录调节、维持基因组稳定和DNA损伤修复等。在部分白血病患者中可检测到SETD2基因点突变，导致其功能丧失，下调H3K36mc3表达，促进白血病的发生发展。

SRSF2为富含丝氨酸和精氨酸蛋白的剪接因子2，属于SR蛋白家族，位于染色体17q25.1，其编码产物为一个把汗221个氨基酸的但不保证，N端为RNA结合结构域，C端为前体RNA简介必须的富含丝氨酸和精氨酸残基的RS结构域，课与具有RS结构域的U2AF、U1 snRNP和剪接位置相结合。SRSF2主要的突变位点为RNA结构域、RS结构域之间的第95位氨基酸上，主要突变类型为P95L/R/H。突变多见于慢性粒单核细胞白血病的病人中，突变率较高，有该突变的病人预后不佳，且易向白血病转化。

STAG2为基质抗原基因，位于染色体Xq25，其编码产物与SMC1、SMC3及RAD21共同组成黏联蛋白复合体，参与维持着丝粒凝聚力，其功能异常可导致分裂中期黏联蛋白不能有序的从着丝粒上解离出来，从而导致非整倍体核型的发生。STAG2基因突变与白血病染色体非整倍体核型关系尚存在争议，但其基因突变或表达减低可能与多发性骨髓瘤染色体非整倍体核型的发生有关。

PTEN为磷酸酶及张力蛋白同源基因，位于染色体10q23.3，其编码产物为包含403个氨基酸的PTEN蛋白，该蛋白从N端至C端一次为PBD结构域、磷酸酶结构域、C2结构域、C端尾部结构域及PDZ-BD结构域。PTEN具有蛋白性磷酸酶活性和脂性磷酸酶活性双重特性，通过负性调控多条细胞信号转导通路，诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移，对于细胞正常生理功能的维持发挥重要作用。PTEN失活常见原因有PTEN基因突变、LOH、基因启动子高甲基化和某些miRNA的过表达等。PTEN基因突变可见于造血系统肿瘤中，以T-ALL常见。

MYD88为髓系分化因子88，位于3号染色体短臂，编码产物为MYD88蛋白，为TLR的五个胞内衔接蛋白之一。MYD88通过下游的白介素1受体相关激酶1、4和Bruton’s酪氨酸激酶两条独立的型号通路想作用，通过一系列级联反应活化核因子Κb。MYD88 L265P基因突变是MYD88基因位于第5个外显子38182640位点的T→C点突变，导致了MYD88蛋白TIR区域的265位氨基酸---亮氨酸被脯氨酸所取代。MYD88 L265P突变检测可辅助WM的诊断。