Nature Communications:首次!非编码RNA调控学习记忆新机制

近期，来自中国科学技术大学的刘强研究小组，应用荧光原位杂交（FISH）和免疫抑制等技术，研究了WT小鼠和APP/PS1转基因小鼠，首次鉴定了一个核仁特异表达的长非编码RNA LoNA，可以同时调控核糖体的关键成分-核糖体RNA的转录以及转录后甲基化修饰两个过程；同时为阿尔茨海默症的治疗提供了重要靶点和全新的方向【1】。

相关研究成果以Activity dependent LoNA regulates translation by coordinating rRNA transcription and methylation为题，于2018年4月30日在线发表在Nature Communications上。

神经元中蛋白质合成无疑是重要的，然而，在突触发育和可塑性方面，区域化蛋白翻译是至关重要的。相当数量的mRNA（包括编码信号分子、蛋白支架与受体）被运输到树突和突触处。此外，在高电位的情况下，脊柱区域化多聚核糖体也显著增多。这表明：存在着对核糖体数量/功能的精确调控，以满足区域化蛋白质合成的需求。有证据表明：蛋白质的区域化翻译对突触和行为的可塑性是不可或缺的。

非编码RANs（ncRNAs）是翻译控制的关键调节剂，可通过对蛋白质翻译、转录及表观遗传机制的影响来调控mRNA。mRNA稳定性和翻译的区域化调控（尤其适用于ncRNAs的调控）对突触可塑性是至关重要的。然而，这些ncRNAs区域化在树突和突触，相应地，其功能也区域化在树突和突触。鉴定神经元核中ncRNAs翻译控制的主要位点，将进一步加深我们对翻译控制的理解。

神经元活性依赖的新蛋白合成对学习记忆过程至关重要，核糖体的生物合成则是细胞内蛋白质翻译的关键限速步骤，其合成主要的场所是在细胞核的核仁部位。

首先，实验小组鉴定了一种核仁特异表达的长非编码lncRNA（LoNA）。由于LoNA在静止状态下具有较高的表达水平，其可抑制RNA的生成、核仁的核糖体生物合成、以及蛋白质的最终合成（Fig.1-2）。

Fig.2  Identification of nucleolar lncRNAs from trained mouse brain and activated neurons.

Fig.2  LoNA coordinates rRNA transcription and protein translation. 

在结构学研究方面，研究者发现：因LoNA的3'端含有个一段能与纤维蛋白（FBL）结合的核仁小分子RNA片段，LoNA的5'端便含有核蛋白（NCL）结合位点，并与之结合（Fig.3）。

  LoNA modulates rRNA transcription by interacting with NCL.

Fig.4  LoNA binds to FBL and attenuates its function on rRNAs methylation

研究小组通过体外和体内模型实验，发现：LoNA的表达水平高度依赖于神经元活性。具体表现在：当氯化钾刺激神经元时，LoNA通过衰减NCL的转录活性而降低rRNA表达水平，同时通过减少FBL的活动而降低rRNA的 2'-O 甲基化修饰。最终两者共同引起对rRNA合成抑制及核糖体异质性的改变（Fig.4）。即：LoNA水平的明显下降会缓解rRNA合成抑制，从而增加AMPA/NMDA受体表达水平、增强神经元的可塑性、进一步改善长时程增强LTP（Long-Term Potentiation, LTP）和长期记忆（Fig.5）。

Fig.5  LoNA alters polysome distribution, synaptic plasticity, and LTP. 

同时，研究者发现，敲低LoNA不仅可以改善WT小鼠的记忆，而且能够减轻AD模型小鼠的学习与记忆障碍。这表明：lncRNA密切关联着rRNA转录和转录后修饰，即在翻译控制中，LoNA对突触可塑性和记忆的长期形成有着至关重要的作用（Fig.6）。

Fig.6  LoNA deficiency in hippocampal brain leads to enhanced learning and memory in WT mice, and restored learning and memory deficits in APP/PS1 mice.

综上所述，在APP/PS1转基因小鼠，LoNA的表达会上调，而这些小鼠的海马体中的LoNA水平降低会缓解其的学习和记忆的缺陷。表明：LoNA与神经系统疾病有关联，并可能为AD等神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。

据悉，中国科学技术大学刘强教授为本文的通讯作者，刘强实验室的博士生李定丰为该论文的第一作者。该研究得到了基金委、。

文末附英文Summary / Abstract

The ribosome is indispensable for precisely controlling the capacity of protein synthesis. However, how translational machinery is coordinated to meet the translational demands remains elusive. Here, we identify a nucleolar-specific lncRNA (LoNA), its 5′portion binds and sequesters nucleolin to suppress rRNA transcription, and its snoRNA like 3′end recruits and diminishes fibrillarin activity to reduce rRNA methylation. Activity-dependent decrease of LoNA leads to elevated rRNA and ribosome levels, an increased proportion of polysomes, mRNA polysome loading, and protein translation. In addition, transport of ribosomes to synapses is particularly promoted, resulting in increased levels of AMPA/NMDA receptor, enhanced synaptic plasticity, long-term potentiation and consolidated memory. Strikingly, hippocampal LoNA deficiency not only enhances long-term memory in WT mice, but also restores impaired memory function in APP/PS1 transgenic mice. Together, these findings reveal the multifaceted role of LoNA in modulating ribosome biogenesis to meet the translational demands of long-term memory.