作者：苏大附一院临床检测中心 李翔翔* 黄宝丽 章杨 史进方
糖化血红蛋白（HbA1c）是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，是评估机体血糖控制情况的金标准，且HbA1c不需要空腹也不受个体差异的影响。 近年来，其已作为2型糖尿病的诊断标准（≤6.5%（48 mmol/mol）） [1]。因为红细胞的寿命较长，因此HbA1c可以反映机体之前2-3个月的平均血糖水平。然而HbA1c的检测有一定程度的局限性，贫血被认为是主要的影响因素。越来越多的研究表明，铁缺乏（ID）与缺铁性贫血(IDA)、其他类型贫血等因素会影响HbA1c的检测结果。
据世界卫生组织调查，中国地区学龄前儿童、孕妇和非孕育龄女性中的贫血流行率分别约为20.0%～39.9%，20.0%～39.9% 和5.0%～19.9%，而缺铁性贫血在各种原因造成的贫血中所占比例最高[2]，由于缺铁性贫血在正常育龄女性等中普遍存在，因此探索评估以致纠正其在HbA1c中的影响有重要意义。
1 铁缺乏对HbA1c的影响
Kim et al [3]等人的大样本的研究表明，在进行年龄、种族等因素的调整标化后，伴有铁缺乏的亚组HbA1c值显著高于不伴有铁缺乏的亚组。Ford E S[4]的研究也支持此观点，并且提出了这些因素是否会影响糖尿病的诊断界值的问题。然而也有研究[5,6]的结果表明铁蛋白和HbA1c没有明显的相关性。由于铁蛋白是诊断铁缺乏的主要依据（＜12mg/L)，但其测定往往不能正确表示机体的缺铁情况，原因在于[7]当体内存在一些应激或者炎性情况时往往会掩盖机体本身的低铁蛋白。鉴于此，Attard S M[8]根据CRP（常规急性炎症指标）的值将铁蛋白做了标化，其研究结果表明，仅伴有铁缺乏的患者靠HbA1c诊断为糖尿病的危险度相对于铁代谢和血红蛋白正常的患者则较低。 因此，关于ID和HbA1c之间的关系和机制仍没有确切的定论，其机制仍需要进一步的研究。
2 缺铁性贫血的影响
缺铁性贫血是铁缺乏发展的最严重和最后的阶段。是铁缺乏伴有小细胞低色素性贫血（Hb男性＜120g/L，女性＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L；MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜0.32）。Ford E S [4]的研究结果表明血红蛋白的浓度与HbA1c的值呈显著的负相关，Koga M[9]等人的研究也发现了MCV、MCH、MCHC等参数的降低与HBA1C的升高显著相关。Son J I[10]的试验将入选病例分为糖尿病组、前驱糖尿病组（HbA1c = 5.7–6.5% (39–48 mmol mol− 1)）和正常对照组三组，入选病例同时也按照伴不伴有贫血分组。结果表明患有IDA的前驱糖尿病患者HbA1c均值（6.4%）明显高于不患有贫血前驱糖尿病患者的均值（6.1%），这足以影响糖尿病的临床诊断和分类。Attard S M[8]的研究同样显示，患有IDA的病人相比正常铁代谢和血红蛋白的病人更容易被诊断为前驱糖尿病（与之前ID的研究结果相反）。
同样，一些研究补铁治疗的结果也支持以上的结论。Coban E [11] 等人的试验关注铁剂治疗对无糖尿病患者HbA1c的影响，结果表明治疗9-20周后，HBA1C的值显著降低。Ji Cheol Bae †[12]也发现在铁剂治疗后，孕妇的HbA1c值显著降低，同时还发现，红细胞参数，铁代谢参数与HbA1c的值有显著的相关性。
关于IDA患者HbA1c升高的机制，目前主流的观点认为：IDA情况下会诱导血红蛋白的形变，降低红细胞周转率从而增加末端缬氨酸的糖化作用[13,14]。Sluiter et al[15]的结论也支持这一观点，其认为糖化血红蛋白的形成是一个不可逆的过程，红细胞内糖化血红蛋白的浓度随其生存时间线性升高。他们发现，正常血糖的经过治疗的IDA患者拥有年轻的红细胞，因此HbA1c浓度降低；相反，IDA长时间不治疗，红细胞周转率降低，不仅导致贫血，也导致红细胞较老化，因此HbA1c浓度也升高。Brooks et al[16]也认为无糖尿病的IDA患者HbA1c升高，治疗后降低，原因可能是因为铁缺乏的情况下，球蛋白的糖化作用更容易发生。
然而，也有试验的结果与此相反，Coban E[11]等人的研究结果表明：IDA患者的HbA1c含量较正常人低，治疗后则升高，但是其结果可靠性可能受限于较低的标本量（50例）和不同的方法学（非参考方法）。也有试验[17]否认了贫血的影响，认为结果不同的原因在于采用了不同的检测方法。徐全中[18]等人的研究则排除了方法学的影响，，其分别采用了离子交换高效液相色谱法( IE-HPLC) 、酶法、免疫比浊法和亲和层析高效液相色谱法( AC-HPLC) 四种方法测定IDA患者的HbA1c含量，结果表明四种方法之间有很好的一致性。
3 其他因素对HbA1c的影响
不仅缺铁性贫血对HbA1c的测定有影响，很多研究也发现其他类型的贫血也会影响HbA1c的测定。溶血性贫血导致红细胞寿命降低从而会使HbA1c的结果偏低[19]，地中海贫血患者HbA1c含量也偏低[20]（可能的原因是珠蛋白缺失导致血红蛋白结构异常，从而导致HbA1c浓度偏低）。
Ji Cheol Bae †[12]也研究了年龄、性别和种族对HbA1c测定的影响。首先HbA1c的值随着年龄的增加而升高。其次，在对Hb标化后，HbA1c的值女性仍然低于男性，因此性别可能可和Hb一样，是独立的影响因素。可能的原因是育龄期女性月经的影响：月经导致迅速的红细胞周转率，结果导致红细胞寿命降低以致HbA1c含量的降低。同时，性激素可能也是一种原因。另外，HbA1c在不同种族中也存在差异，相同血糖水平，非裔美国人比欧洲人高[21]，但是原因没有得到很好的解释。
4 如何纠正铁缺乏和缺铁性贫血等因素的影响
样本量不足[6]，没有采用金标准OGTT试验做对照，没有排除其他贫血的影响，缺乏对血红蛋白病的基因检测[8]（例如HbE，可能对30%的东南亚人有影响，同时也会导致较低的HbA1c）等问题可能会导致试验结果可信度不强。但是越来越多大样本的[3,12]，有明确临床诊断的病例研究表明缺铁性贫血确实会对HbA1c的检测造成一定程度的影响，并且会对前期糖尿病以致糖尿病的诊断，治疗和预后造成很大程度的影响。因此校正这一因素的影响有重要的意义。
IDA的检测不仅体现在铁蛋白以及Hb上，MCV、MCH以及MCHC也是重要的依据。因此探讨IDA对HbA1c的影响，更多的精力应该放在具体的红细胞参数上，找出其与HbA1c之间是否存在相应的关联，以及校正其对HbA1c的影响而不仅仅是考虑贫血。从而可以帮助临床医生更准确的诊治。
同时，大样本、更严格的病例排除条件以及更全的亚组分析也是必要的。年龄，性别，绝经期前后，种族，是否合并其它贫血等也是需要考虑的问题。
倘若缺铁性贫血和HbA1c之间的关系可以得到验证，那么不仅可以协助临床更好的诊治糖尿病（建立更准确的参考区间等），根据HbA1c的值评估缺铁性贫血的治疗效果也是我们将来可以研究的方向。
参考文献略
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