【Nature详读】蛋白质组发现全新的抑癌蛋白LHPP

2023-05-10 14:56:27

The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

Nature   IF 40.137


3月《自然》杂志上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学的研究,Michael N. Hall带领的研究团队发现了一种全新的抑癌蛋白LHPP,这种蛋白的丧失促进了肿瘤的生长,增加LHPP表达则能够有效抑制癌细胞增殖并阻止肝功能损伤!除此之外,LHPP水平也与疾病负担和患者预后有关,研究者认为可以作为诊断和预后的生物指标。本文特对其中的蛋白质组学研究进行了详细解读,该研究利用蛋白质组学方法,筛选健康小鼠与mTOR激活模型小鼠的差异表达蛋白,从中筛选出一种抑癌因子组氨酸磷酸酶LHPP。LHPP可有效抑制癌细胞增殖并防止肝损伤,可望作为HCC重要的诊断、预后标志物。

本项研究的通讯作者Michael N. Hall

也是雷帕霉素靶蛋白(TOR)信号通路的发现者


文中提到的蛋白质组学研究技术路线


研究结果

  • 建模

首先,研究者通过敲除PTEN和TSC1基因,激活mTOR信号通路,小鼠在6周出现肝肿大,20周发展为肝细胞癌。研究者把该模型小鼠命名为“肝脏特异性双敲除小鼠”(liver-specific double-knockout , L-dKO)。通过检测肝癌marker CD133等的mRNA表达情况发现,L-dKO模型鼠肿瘤组织与HCC基本一致(图1)。


图1. L-dKO小鼠模型20周后发展为HCC(箭头处为肿瘤组织)


  • 初筛

研究者进而对健康小鼠和L-dKO模型鼠肝脏组织进行了差异蛋白质组学分析,,433种蛋白显著上调表达,262种显著下调表达,其中LHPP(红圈处)下调表达最为显著(图2)。进一步的WB实验也验证了这一结果。


图2. 蛋白质组检测结果


  • 表达验证

为了确认LHPP的表达确实是否与肿瘤的发展相关,研究者以年龄性别匹配的小鼠为对照,检测了L-dKO模型小鼠不同时期的肝脏组织(6、12、16周)和肿瘤组织(20周)中LHPP的含量变化。结果显示,在16周L-dKO小鼠发展出肉眼可见的肿瘤时,LHPP含量出现轻微下降。20周发展为HCC时,LHPP含量显著下降(图3)。LHPP含量逐渐降低与肿瘤发展存在明确关联。


图3. 关键蛋白在不同时期小鼠肝脏组织中的表达情况


  • 动物实验功能验证

研究者进一步利用腺病毒转染,在8周的健康小鼠和L-dKO小鼠分别尾静脉注射AAV-control和 AAV-LHPP。结果表明,注射外源LHPP可在20周时明显抑制肿瘤细胞的大小和数量(图4)。


图4. LHPP可显著抑制肿瘤细胞增殖


  • 临床数据补充验证

在完整的动物实验筛选、验证之后,研究者对前人公布的研究数据进行整合分析,结果发现,LHPP低表达的患者中位生存期减少了近2年(图5)。


图5. LHPP低表达与患者生存期直接相关(可做为预后biomarker)


利用TCGA和ICGC数据库,对已有的临床数据进行了二次分析。发现49种LHPP突变24.5%发生于各种癌症中。这些临床数据再次补充说明LHPP是一种抑癌基因


▼ 小编心得

蛋白质组学蓬勃发展十余年以来,医学领域发表的文献不计其数。其中不乏极具基础研究和临床应用价值的Nature、Science、Cell系列文献,今天分享的这篇就是其中之一。研究者利用蛋白质组学作为广泛筛选的工具,抽丝剥茧层层分析验证,从动物水平上进行功能验证,再结合已有的临床数据,形成一个完整而极具说服力的科研story,最终发表在Nature上,为今后肝癌的诊断、预后,甚至治疗产生非常重大的意义。


延伸阅读:《自然》重磅:肝癌大突破!拉斯克奖大牛发现全新抑癌蛋白,有望突破肝癌诊疗的瓶颈 | 科学大发现


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