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《有种》靠谱科学: 人, 怎么打破衰老和死亡的天命枷锁?

有种健康 2020-01-24 07:57:56

第 10 篇 文 章                                                             2018.03.27


虽然我们衰老的过程各不相同, 但就单看细胞的设计和构造, 人类必然会死亡 (哈佛大学生物学家Derrick Rossi)。


衰老, 生命的真相。虽然我们在治疗与衰老引起的疾病上, 取得了很大的进步。但现代医学对衰老原因本身的认知, 还非常地局限。今天, 我们跟大家聊一聊衰老和死亡到底是怎么发生的? 


理论上, 生物可以借着细胞分裂持续修补受损的身体部位。若运作得当, 理应永久生存。但事实上, 所有的生物都有其寿命限制。美国生理学家在培养人类胚胎细胞时, 即发现: 这些细胞无法用无止尽地复制, 大约分裂40-60次后就会进入休眠状态。当多数细胞都进入休眠状态, 身体则无法自我修复, 机体组织和器官就会累积各种受损和残缺, 最后变得不堪受用 (Leonard Hayflick, 1961)简而言之, 这就是衰老直至死亡的过程。


而衰老的原因, 可以追溯到细胞层面。细胞的突变积累, DNA修复过程中遇到的障碍, 干细胞的增值能力受阻, 蛋白质错误折叠倾向等等这些因素, 都是引起衰老的原因。在现代医学可以干预的前提下, 各种延缓衰老的办法(从限制热量到基因干预)接踵而至。虽然衰老在所难免, 但预防衰老伴随产生的疾病, 增加更长的健康周期(不是更长的寿命)等手段, 增加了高质量生命质量的可能性 (Paul Robbins, Scripps Research Institute)。


DNA, 控制细胞损伤


人类细胞中的DNA, 每天都会由于外部(外源)和内部(内源)的代谢进程而遭受成千上百次损伤, 如: 活性氧 (ROS)紫外线辐射等诱变剂, 都可以破坏DNA结构。细胞基因组的改变, 还可能导致DNA转录(DNA Transcription) 过程出现错误, 导致DNA序列发生变化。大多数时候, DNA的自我恢复机制可以自动修补这些细胞损伤和错误。但随着人体年龄加大, 细胞工厂犯错的频率也越来越多, 有些被破坏的DNA也永远无法恢复。


如果在有丝分裂 (Mitosis) 之前, 这些基因组突变尚未完成修复, 错误和损伤就会遗传给子代细胞。一旦细胞丧失了有效修复DNA损伤的能力, 就可能发生三种反应: 细胞衰老细胞凋亡细胞癌变。


  • 细胞衰老: 即进入不可逆的休眠状态。休眠的细胞, 会导致组织萎缩或引起功能障碍, 也有可能分泌炎症细胞因子, 导致如动脉粥样硬化等疾病。

  • 细胞凋亡: 当DNA损伤达到一定程度, 就可能触发一条凋亡信号转导通路, 迫使细胞进入死亡过程。

  • 细胞癌变: 即出现永生化的性质, 并开始不受控制地分裂。

DNA修复损伤细胞的3种路径


除此之外, 帮助稳定基因组结构的DNA修复支架蛋白, 会随着年龄发生变化, 导致细胞分裂功能受损, 加速衰老进程。到目前为止, 虽然医学还是无法完全解释DNA细胞受损导致衰老的机制, 但有大量的医学事实证明: 癌症与DNA的损坏和突变有关 (Jan Vijg, a geneticist at Albert Einstein College of Medicine in New York City)。


细胞, 会折叠 


生命的延续, 有耐于蛋白质正常的工作, 即: 蛋白质折叠 (Protein folding)。但蛋白质也有可能进行错误的折叠, 尤其随着年龄增长, 折叠错误的可能性也会极大增加。畸形的蛋白质折叠对健康毫无益处, 而且容易与细胞内其它折叠错误的蛋白质混合不清, 造成对细胞更大的伤害。研究表明: 不正常的蛋白聚集/折叠与人体很多疾病都相关 (NCBI)。


目前没有足够的医学证据证明: 折叠错误的蛋白质是否直接导致衰老现象, 但这两者同时出现, 几乎是无法避免的生理现象。研究还发现: 帮助蛋白质折叠, 清除错误折叠蛋白质的“伴侣蛋白” (Molecular Chaperone), 也随着年龄不断下降。


蛋白质折叠的机制

自由基理论


“自由基伤害细胞, 导致人体老化” 的理论, 最早是在1956年代提出来的 (Dr. Denham Haman), 一直到今天, 每当人们提到关于细胞衰老时, 首先想到的便是 “自由基” (Free Radical)。


自由基, 是带有一个负电子值单独不成对的原子, 分子, 或离子。因为本身多了一个负电子, 为令本身稳定下来, 便倾向与其它物质产生化学反应。粒线体(Mitochondria), 是细胞产生能量(氧化作用发生)的主要位置, 所以粒线体也是产生自由基(过氧化物,ROS)的主要地点。


自由基攻击健康细胞的原理

因为自由基结构不成对, 所以它非常活跃且不稳定。它会攻击正常的细胞和组织, 引起连锁的过氧反应, 给组织细胞带来氧化压力。当氧化压力过高, 而我们的防御系统又无法抵抗调节平衡时, 就会导致细胞受损而无法修复,人体就会产生疾病或细胞老化。


但这一说法的的地位, 受到越来越多新医学证据的质疑。从1990左右开始, 科学家发现阻止生成ROS活性氧类的酶, 并没有提高模型生物(如:老鼠)的寿命 (Cell Metabolism, 2011)。


表观遗传变异


表观遗传变异 (Epigenetic variation), 是指不改变DNA序列的情况下, 在基因表达时发生的可遗传性变化。DNA甲基化, 为DNA化学修饰的一种形式, 能在不改变DNA序列的前提下, 改变遗传表现。


医学家Jean-Pierre Issa在研究结肠癌细胞DNA甲基化的变化时, 他发现癌细胞和健康细胞中, DNA中的表观遗传印记都会随着衰老进程在发生变化。人类细胞的甲基化图标 (Mapping of DNA methylation) 显示, 基因组的一些区域会随着衰老而甲基化, 另外一些区域甲基化范围会减少 (Johns Hopkins University,1990s)。除此之外, 另外一种表观遗传标记-组蛋白修饰, 也呈现”随年龄变化”的特征。上述这些变化, 都是在DNA复制或修复过程中发生的。而且在DNA复制过程中, 修复的蛋白质必须要去除表观遗传印记 (Epi-marks) 后, 才有可能到达损害遗传物质, 修复它们。

如果表观遗传变异跟衰老确实有关, 医学家们还在探索: 究竟是表观遗传印记的变化导致了衰老, 还是这属于衰老过程中的自然生理现象? 


端粒的麻烦


细胞核中的DNA就像 “两股绳”交织在一起, 而端粒(Telomere) 就是 “两股绳”末端加的盖子, 它的作用是保护DNA的完整性。


DNA在复制的过程中, 如果没有端粒DNA, 那每复制一次, 它的末端就会损失几十个核苷酸 (Nucleotid)。所以每次细胞分裂, 端粒就会变短, 用它自己的磨损来保护户主DNA的完整性, 直到短到不能再分裂为止 (Elizabeth Blackburn 和 Jack Szostak)。


端粒保护DNA细胞的完整

必要的时候, 端粒酶 (Telomerase) 还会补上被磨损的部分。端粒酶将合成的“TTAGGG”这样很小的DNA, 最后加到染色体的末端。如此, 生物体的DNA经过多次复制, 最后依然能够基本保持完整。端粒结构的完整性对细胞的存活十分重要, 而DNA损伤中, 有很大一部分来自于端粒的受损 (Mary Armanios, 2013)。


虽然干细胞可以生成 “端粒酶” , 以补充端粒的数量, 但DNA聚合酶 (DNA Polymerase) 无法完全复制到染色体的末端。所以每次细胞分裂, 端粒的数量就会减少。而当端粒短到某种程度或受损后, 便无法再保护染色体, 细胞就会进入休眠或死亡状态 (Elizabeth Blackburn 和 Jack Szostak, 1970s)。


端粒一旦受损, 人体细胞就会老化。研究者还发现: 端粒对外界压力的反应, 比其他基因要敏感很多。氧化物质, 心理压力和破坏核酸等外来因素(如: 长期暴晒紫外线, 抽烟, 酗酒等), 都会造成端粒缩短, 加速细胞老化过程 (Nature Communications, 2012)。


大脑干细胞


人体的下丘脑 (Hypothalamus), 参与跟身体机能有关的调节: 如炎症食欲。医学研究表明, 下丘脑神经干细胞的数量在生物生命周期内, 一直随着年龄下降, 比如: 一个健康的成年人, 每天可生成2000亿个新的红细胞。但红细胞的生成能力, 会随着年龄越来越下滑65岁以上有10%的人会贫血。

最近, 一项针对给中年小鼠的大脑注入有活力的干细胞(Stem cell) 医学试验发现: 这些干细胞会分泌一种能调节脑脊液中基因表达的microRNA的分子, 它能减缓小鼠的认知衰退肌肉退化速度 (PHD. DongSheng CAI, Albert Einstein College of Medicine, 2017)。虽然目前还不知道干细胞到底可以延长人类多长的寿命, 但无疑, 这项研究给抗衰老疗法领域带来了新的希望。


虽然 “衰老治疗”还没有纳入传统和主流医学范围, 但几乎所有的慢性病都与衰老进程有关。部分医学者甚至提出: 老人最需要治疗的疾病, 就是衰老本身


随着医学对衰老原理的了解越来越多, 我们有没有可能打破天命的枷锁?这个答案, 留给未来告诉我们。


以上。

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