【前沿资讯】血浆cfDNA-WES鉴定结直肠癌抗血管生成治疗应答相关的突变

2023-05-10 14:56:27



目前结肠直肠癌(CRC)是全球第三大癌症,预计到2030年每年将新增220万个病例。虽然贝伐单抗治疗(bevacizumab,抗VEGF,抑制肿瘤血管生成)可增加转移性结直肠癌(mCRC)患者的总生存率,第一线和第二线治疗中分别约有50%和80%的患者不能从这种治疗策略中受益。鉴定贝伐单抗以及靶向VEGFR2的新药(如瑞格非尼/regorafenib)应答的预测性生物标志物仍然是基本的医疗需求。临床相关的血管内皮生长因子受2(KDR / VEGFR2)突变是否发生在肿瘤细胞中并且是否潜在地调节药物疗效在很大程度上是未知的。


西班牙国家癌症研究中心(CNIO)胃肠癌临床研究组的学者们,纳入一例RAS / BRAF / PIK3CA未发生突变且对抗VEGF抑制剂具有抗性的转移性结肠直肠癌患者,收集其血浆提取cfDNA,分离白细胞提取gDNA以及转移组织提取tDNA,进行全外显子组测序,发现WES-cfDNA与肿瘤外显子组测序结果一致率为77%,且能够鉴别KDR / VEGFR2 L840F克隆,该体细胞突变是患者难治性的原因。其他肿瘤数据库如TCGA等KDR体细胞突变的样本比例在1-3%,且位于其他癌症相关激酶(如EGFR,ABL1和ALK)中经常突变的蛋白质残基中。此外,作者还进行了一系列功能实验,包括不同细胞系VEGFR2突变体异位表达、激酶和药物敏感性测定以及细胞和患者衍生的异种移植瘤实验。结果表明,L840F对抗血管生成药物产生强烈的抗性,而KDR热点突变体R1032Q赋予对强VEGFR2抑制剂的敏感性。小鼠移植瘤实验表明VEGFR2突变体D717V,G800D,G800R,L840F,G843D,S925F,R1022Q,R1032Q和S1100F 促进小鼠肿瘤生长。


该研究表明WES-cfDNA可以作为描绘癌症体细胞突变景观和发现癌症治疗新耐药机制的强大平台。作者发现VEGFR2在各种肿瘤类型中发生体细胞突变,VEGFR2突变体是致癌的,并且可以调节肿瘤对抗血管生成药物的敏感性或抗性。


划重点:没有肿瘤组织,使用血浆样本进行基因组测序,一样可以测定肿瘤的体细胞突变landscape。




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参考文献:Toledo R A, Garralda E, Mitsi M, et al. Exome sequencing of plasma DNA portrays the mutation landscape of colorectal cancer and discovers mutated VEGFR2 receptors as modulators of anti-angiogenic therapies[J]. Clinical Cancer Research, 2018: CLIN CANCER RES. 0103.2018.(IF=9.619)


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