第407次SKLBE 学术论坛

Ronald J. Quinn 教授

澳大利亚科学与工程院院士

澳大利亚格里菲斯药物发现研究所创始人、前所长

中国科学院国际人才计划（PIFI）国际杰出学者

澳大利亚科学与工程院院士Ronald J Quinn教授1970年在新南威尔士大学获博士学位，1982年加入格里菲斯大学，1994年被任命为教授，是Eskitis细胞与分子治疗研究所（现格里菲斯药物研究所）的创始人和前所长。

Quinn教授创办了澳洲最大的天然样本库Nature Bank，现存超过7万种来自澳大利亚、中国和巴布亚新几内亚等地的植物、海洋生物及微生物样本，以及大量提取物组分和纯化合物样品，为科研机构和企业提供了丰富的资源；他还是化合物库Compounds Australia的创始人之一，现存样品数超过60万，已成为澳大利亚的化合物存储于管理中心。Quinn教授多年在国际高水平杂志上共发表论文近300篇，参与编写学术专著15部，专利10余项，作为项目负责人获NGC基金资助项目、国际工业合作项目、国际竞争性基金等多类资助项目数10项，总和约1亿5千万澳元。

Quinn教授的研究兴趣聚焦于利用小分子为探针，阐明生命体系的相互作用，研究工作涉及活性天然产物和生物亲和质谱技术鉴定蛋白质-配体的复合物等。具体包括基于分子靶点的高通量生物活性筛选、活性天然化合物的分离和结构鉴定、受体配体和蛋白酶抑制剂的设计与合成，认识药物发现中基于天然产物的生物合成酶辨识可能治疗靶点的途径等。

主要奖项及荣誉称号：

2003年当选澳大利亚科学与工程院（ATSE）院士；

2004年澳大利亚皇家化学会阿德里安·阿尔伯特奖；

2010年获澳大利亚爵级司令勋章；

2013年获McCullough Robertson LSQ工业杰出成就奖；

2014年上海药物所“一三五”诊断评估国际专家；

2009、2015年格里菲斯大学校长“杰出研究奖”研究带头人；

2016年格里菲斯大学校长“杰出研究奖”终身研究带头人；

2016年Paul J Scheuer奖获得者；

2018年入选中国科学院国际人才计划（PIFI）国际杰出学者；

RONALD JAMES QUINN院士在天然产物化学领域取得了卓越的研究成果。他创建了一个结构多样的天然产物库，收集了来自热带和海洋的植物、海洋无脊椎动物和海洋微生物的生物样品近45000个样本。改变传统方法解决了天然产物发现的瓶颈问题。开创性地通过研究天然产物的理化性质，结合对天然产物与蛋白复合物的直接观察，解析天然产物/蛋白质的相互作用机制，依据天然产物的结构预测其功能。RONALD JAMES QUINN教授在天然产物研究领域做出了极大贡献。

RONALD JAMES QUINN院士对天然产物化学领域的研究做出了巨大贡献，得到国际认可，被任命为国家癌症研究所顾问。他也是第一位使用NMR指纹图谱定位新化合物的研究者，避免LC-UV-MS方法对紫外吸收弱的物质分析存在的不足。对天然产物可视化分离等研究起到极大推动作用。

Bioinspiration from Natural Product Scaffolds and Traditional Chinese Medicine:- Ancient Knowledge / Modern Methods

Ronald J. Quinn

Griffith Institute for Drug Discovery, Griffith University, Brisbane, Australia,

E-mail: r.quinn@griffith.edu.au

The last two decades have seen the emergence of drugs with rather complicated structures, related to marine natural products, such as eribulin and brentuximab, especially for cancer therapy. Complex molecules have the potential to cover a wide chemical space and the capability to meet the 3-dimensional requirements of target proteins.

A chemical scaffold is commonly understood as a core structure, which can be used to depict a set of molecules with different residues and substitution patterns. We analyse and outline aspects of scaffold diversity within a dataset of marine natural products. Scaffold tree analysis allowed identification n of a “molecule core” following a linear algorithm, while the scaffold network approach decomposed a structure in every possible way, covering the whole diversity of complex structures.

Figure 1. Unique marine derived scaffolds.

Herb pairs, consisting of two relatively fixed Chinese herbs, in many TCM formulae are to some extent regarded as the minimum unit. We have studied herb pairs using phenotypic analysis of patient-derived cells from people with Parkinson’s Disease. There is an amazing convergence between TCM components and modern medicinal chemistry understanding of physico-chemical properties.

Acknowledgments: The authors thank the Australian Research Council (ARC) for funding DP130102400

澳大利亚科学院院士Ron Quinn与张立新课题组共同阐述“如何高效发现微生物活性天然产物”

在化学药物研发中，天然产物所扮演的角色的重要性是毋庸置疑的，例如在目前的所有临床抗结核药物中，有接近半数都直接或间接地来自于天然产物。其在化学结构和生物活性方面展现出合成化合物无法比拟的多样性、独特性也吸引了越来越多科学家的目光。然而，随着相关研究的不断增加，天然产物药物研发陷入了瓶颈期：无法有效避免对已知化合物的重复发现,效率极低（图1）。

图1. 化学药物研发过程

本研究从不同方面针对如何提高新天然产物发现率进行了思考。首先，从选择获得天然产物的来源上，植物一直是研究最多、最广泛的，但也是出现重复率最高的。本研究将重点放在了微生物放线菌上。对某一特定植物来说，其次级代谢产物的种类并不会改变或我们很难使其改变，但放线菌则恰恰相反，很多沉默基因在特定条件下才可以成功被激活并产生相应的代谢产物，即我们可以运用各种技术和手段来激活这些沉默途径，获得相应的结构多样的代谢产物，这些还处于未开发中的沉默基因及其代谢产物为天然产物药物研发提供了一个新的资源库。

其次，与传统单一的微生物培养方法不同，本研究在单菌多次级代谢产物 OSMAC 策略的指导下通过改变不同的培养参数（如培养基成分、通气量、培养容器、压力条件和加入酶诱导剂或抑制剂等）形成多种培养条件（图2），充分挖掘每一株微生物的次级代谢产物合成潜力。

图2. OSMAC策略种类介绍

第三， 与其他化学成分研究不同的是，在进行化合物纯化步骤之前，我们仅保留粗提物中具有成药性的化学成分，而去掉相应的不具有成药性的“杂质”，大大提高了先导化合物的发现率，且减少了后续对非成药性化合物的无效工作。本实验室建立的以 logP < 5 为筛选性质的基于 HPLC 的筛选平台将微生物粗提物中具有成药性的成分分为若干流份，在提高成药性的同时也降低每个流份中的化学复杂性，便于后续的数据分析。

第四，以上的所有策略实现了提高微生物次级代谢产物的多样性和从中发现新结构、新活性天然产物的概率的目的，但是没有提供与所研究的微生物次级代谢产 物的具体化学结构相关的任何信息。因此，在生成具有成药性的流份库后，我们利用核磁共振NMR技术对所有流份进行指纹图谱测试，获得的 NMR 数据将能有效地直接指导我们发现具有独特化学结构的天然产物 。 此外，NMR指纹图谱数据还可用于体现某一菌株在不同条件下次级代谢产物的总产量（图3），这也为次级代谢产物产量提高的相关研究提供了线索。

图3. 32种不同OSMAC条件下不同菌株（不同颜色区分）次级代谢产物的总产量

最后，本研究中与其他应用广泛的排重方法不同，并不是要尽可能应用获得的所有波谱信息与数据库比对，而是将重点放在那些只在某一特定培养条件下才表达合成的代谢产物。而主成分分析方法能在大量的数据中使具有相似信息的流份聚在一起，而快速定位那些含有独特代谢产物的流份，从而指导新先导化合物的发现（图4）。

图4. PCA分析结果与对应的异常NMR信号

相关文章“A systems approach using OSMAC, Log P and NMR fingerprinting: An approach to novelty”发表在国际学术期刊《Synthetic and Systems Biotechnology》。

https://doi.org/10.1016/j.synbio.2017.10.001