VEGF抗体被用于眼底病的临床治疗是一个令人惊喜的创想。一直坚守在这个领域的Napoleone Ferrara博士，从实验室走向药厂，最后又回到实验室。他认为应该加快目前的实验室研究向临床转化。
撰文|施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
湿性年龄相关黄斑变性（AMD）、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)，这些疾病的名称又长又拗口，但他们并不是罕见病。根据《国际眼科杂志》上一篇论文收集的数据，AMD已成为WHO现阶段三大防盲重点的眼病之一，在全球65岁以上的人群中，约有2%因患本病而导致单眼失明。
曾经这些疾病的患者一旦不幸中招，病情就会快速进展直至出现失明，后因VEGF抗体被用于眼底病的临床治疗，这样的局面才得以明显改观。今天我们都知道这类药物起作用的机制是阻止新生毛细血管再生，那在当时，科学家是怎么发现这个机制的呢？
重要的理论贡献者Napoleone Ferrara
人体存在一种蛋白能够促进血管生成的假说最早是Judah Folkman在1973年提出的，他认为存在一种生长因子会促进肿瘤细胞的血管生长，这个概念的出现也让众多科学家开始想方设法纯化和提取这个物质。
但在当时的技术条件下，分离出促进血管新生的生长因子并不容易。从1973年福克曼提出假说，到1983年其分离出了成纤维细胞生长因子（FGF-1和FGF-2），就整整花费了十年时间，其中的困难阻碍了科学家继续研究其他血管生长因子的热情。
其中一个关键的人物——费拉拉（Napoleone Ferrara）一直没有放弃这方面的研究，那时他还是加利福尼亚大学的一名博士后。
费拉拉博士
在一次试验中，费拉拉惊奇地发现：牛脑腺的提取物可以促进血管细胞系的生长。他于是就此推测，牛脑垂体中可能存在某种可以促进血管内皮细胞生长的因子，当即他决定延长自己的博士后研究时间来继续完成这个研究。1989年，费拉拉终于成功地分离出了血管内皮生长因子（VEGF）。
刚刚分离出这个蛋白的时候费拉拉自己都没有意识到它的重要性，那时候VEGF的作用并不清晰。直至1996年利用基因敲除技术将表达VEGF的基因敲除，它促进血管生成的作用才得以证实。在上个月的采访中，费拉拉回忆了这个过程。
“在那个年代，已知的基因很少，基因测序技术也不发达，纯化一个蛋白需要好几年的时间，但我一直就想证明我的猜想。”费拉拉觉得分离蛋白的过程确实有些艰难。
而从发现VEGF至今，费拉拉一直在从事血管生成与人体疾病关系的研究。1994年，费拉拉再度在病理学杂志上发表了他的新研究发现，阐述了老年黄斑变性等眼科疾病的发病也与新生血管有关，由于眼底血管的异常增生，导致患者视力受到严重影响。
研究向临床转化推动产业化
一般情况下，科学家的研究在揭示疾病的发病机理后就结束了，费拉拉却决定把研究向临床转化，他选择加入罗氏公司继续开始后续的新药研发。
不久以后，费拉拉团队开发出了一种能够阻止肿瘤血管生成的抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗。当明白部分眼底疾病的成因也是因为血管增生时，费拉拉又将贝伐单抗的全抗体分子进行简化，保留能够中和VEGF的抗体片段，同时将给药途径由静脉注射改为玻璃体直接注射，雷珠单抗也就紧接着诞生了。
2006年，雷珠单抗通过FDA审批用于湿性年龄相关性黄斑变性的治疗，至今已有5个适应症获得FDA批准，分别是湿性年龄相关黄斑变性、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑水肿患者的视网膜病变(DR)、近视性脉络膜新生血管（mCNV）。最后一个适应症2016年刚刚获批。费拉拉也因为他在“抗血管生成”研究和转化方面的突出贡献而获得了美国拉斯克（Lasker）临床医学奖，他证实了Judah Folkman的猜想，众多患者因为他的研究提高了生存事件和生活质量。
眼底病治疗的未来
不过，在费拉拉认为，眼底病目前的治疗从药物开发的角度看并不算完美。
目前的药物需要眼内注射，且注射间隔时间较短，临床上应用并不方便，因此，费拉拉看好诺华正在开发的长效制剂RTH-258（brolucizumab），他也在参与这个新药的开发研究，“它的分子量只有雷珠单抗的一半，适合高剂量使用，这样就能延长药品的作用时间，有可能做到三个月给药一次，或许FDA明年（接受采访时间是2017年底）会批准这个新产品上市。”费拉拉提到，药物的有效性是和浓度大小有关。
而眼底病还面临着其他的一些症状和治疗上的难点，如老年性黄斑病变性晚期的患者会出现萎缩性病变，现有的抗血管生成药物对这类患者的治疗仍然无效，有些患者在长期应用以后体内又会产生新的机制促进血管生成。针对这些方面的问题，费拉拉尝试过不同类型药物和抗VEGF药物的联合应用。
费拉拉介绍说，目前为止这方面的尝试还没有取得成功。例如，曾经有人尝试过雷珠单抗与另一种靶向PDGF（血小板衍生因子）的药物联用，原本希望新增加的这种药物能增强雷珠单抗的活性，但目前并未观察到两种药物联用治疗的效果优于单独使用抗VEGF药物。所以目前看来，多靶点并没有优势。
而另外一个途径则是看起来非常有希望的。与血管生成有关的物质中还有一种被称为molecule 2的分子，费拉拉说，从目前的研究中发现，如果同时使用抗VEGF药物并激活molecule 2受体，能够对AMD等眼底病患者的视力起到更好的保护作用，但其效果仍有待临床试验证实。
尽管目前已经回到大学继续基础研究，但费拉拉仍认为，应该加快目前的实验室研究向临床转化。“只有将实验室的研究成果应用于临床，才能知道哪些研究的结论是正确的，哪些在临床中是不可行的，还需要我们继续尝试，临床研究中经常还会有新发现。”从血管生成因子猜想的提出，到最终获得贝伐单抗和雷珠单抗应用于临床治疗，正是这方面最生动的例子。
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施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
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