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【产品现状】糖化血红蛋白

CAIVD 2019-07-01 23:32:53


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1. 回顾糖化血红蛋白领域历史进程



随着糖尿病发病率的逐年攀升,糖尿病患者人群逐渐扩大,据WHO流行病学调查资料统计,按目前糖尿病的增长速率,到2025年全世界糖尿病人口将由1995年的1亿3000万达到3亿,其中发达国家将由5100万增长到7200万,增长率为42%,而在发展中国家将由8400万增长到2亿3000万,增长率达到了170%,也就预示着在发展中国家糖尿病将成为社会巨大的负担。


中国糖尿病的患病率则由1980年的1.0%上升到2007年的9.7%和2010年的11.6%,但是被诊断的只占23.6%,这主要是由于糖化病知晓率低以及目前检测方法局限性等因素造成。


为此,随着人类对糖尿病知识不断了解,血糖检测的方式也发生了很大变化。之前一度认为,评估血糖控制的唯一方式是监测患者尿中的葡萄糖含量,而今天有多种更精确的方法来检测血糖水平,特别是能反映患者3个月平均血糖水平的糖化血红蛋白(HbA1c)。


糖化血红蛋白(HbA1c)是指血液中和葡萄糖结合了的那一部分血红蛋白。当血液中葡萄糖浓度较高时,人体所形成的糖化血红蛋白含量也会相对较高。人体内红细胞的寿命一般为120天,在细胞死亡前,血液中糖化血红蛋白含量也会保持相对不变。因此糖化血红蛋白水平反映的是在检测前120天内的平均血糖水平,而与抽血时间,病人是否空腹,是否使用胰岛素等因素无关;是判定糖尿病长期控制的良好指标,并可能是造成糖尿病并发症的一个重要原因。因此,国际糖尿病联盟推出了新版的亚太糖尿病防治指南,明确规定糖化血红蛋白是国际公认的糖尿病监控“金标准”。


糖化血红蛋白于1958年被使用色谱法首次从其它类型的血红蛋白中分离出来,并于1968年被分类为一种糖蛋白。1969年人们发现糖化血红蛋白在糖尿病患者中的数量增加。1975年研究者们得到了生成糖化血红蛋白的反应式。1986年IUPAC-IUB(国际纯化学与应用化学联合会)已经推荐使用糖化血红蛋白这一名称,即非酶促的血红蛋白的糖基化。二十世纪七十年代末期糖化血红蛋白检测用于常规实验室,且稳定发展至今,成为评价血糖控制水平的重要指标。1996年美国国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP)指导委员会完成标准化工作,让实验室检测结果与DCCT实验结果结合起来,从而更好地服务于临床医生和糖尿病患者。2010年美国糖尿病学会(ADA)将HbA1c作为诊断糖尿病的标准之一,写入学会2010年糖尿病诊疗指南。由于我国将HbA1c作为糖尿病诊断指标的资料相对不足,检测方法标准化程度不够等原因,《指南》暂不推荐将HbA1c作为糖尿病诊断指标。所以我国亟待推进HbA1c检测结果标准化和一致性。  


A. 糖化血红蛋白测定方法


临床实验室中应用的糖化血红蛋白检测方法主要分为两大类,一类方法基于GHB与非GHB的电荷不同,如离子交换色谱、电泳和等电聚焦方法;另一类方法基于血红蛋白上糖化基团的结构特点,如亲和层析和免疫实验。但是目前市场中比较常用的就是免疫实验和离子交换高压液相色谱法两种,分别用生化分析仪和糖化血红蛋白自动分析仪进行测定。


乳胶凝集反应法是利用抗原抗体直接测定总血红蛋白中的糖化血红蛋白(HbA1c)的百分含量。乳胶凝集反应法测定HbA1c简便、不用增加仪器,可直接用自动生化分析对样品进行快速测定。该方法也可以用手工的方法,在酶标仪进行测定,是目前使用较多的方法。但是乳胶凝集反应法其准确性和重复性均有欠缺。主要进口厂家有罗氏、积水、德赛等。


色谱分析是一类利用混合物的各组分在不同相上的分配差别,在两相物质相对运动过程中,将混合物中的各种成份分离开的一种分析技术。液相色谱是以液体或固体为固定相,以液体为液动相的色谱法的总称 。HPLC技术由于对被测物活性影响小,几乎可以测定生物医学中所有的非发挥性物质,为此近年来使用离子交换高压液相色谱HPLC(high pressure liquid chromatography)来测定HbA1c的百分含量目前被认为是分析HbA1c的金标准。采用HPLC方法工作的全自动糖化血红蛋白分析仪器,以其快速、简便、精巧、准确等特点,受到越来越多用户的欢迎。进口主要厂家有伯乐、东曹、爱克莱、普赖默斯;国产主要厂商有惠中、普门、迈瑞等。


每种方法各有优缺点,对临床实验室而言,尚无“最佳”方法可以选择。虽然方法不同,结果的表示不同,但在正确操作和解释的情况下,方法间可以有较好的相关性,并能为临床提供有用的信息。

B. 糖化血红蛋白测定国际标准化


糖化血红蛋白标准化计划的目的是让实验室检测结果与DCCT实验结果结合起来,具有可比性,从而更好地服务于临床医生和糖尿病患者。临床实验室可以通过参加能力验证活动获得。


自20世纪90年代起,美国国家血红蛋白标准化计划(NGSP)便致力于实现美国HbA1c检测标准化,提高各临床试验室检测结果与美国1型糖尿病控制及并发症试验(DCCT)报告结果的可比性,运用DCCT试验建立平均血糖与糖尿病并发症发病风险的关系,使检测结果趋向一致。随着国际临床化学协会(IFCC)参考系统和参考物质的确立,全球HbA1c检测标准化得以进一步推进实施。我国亟待推进HbA1c检测结果标准化和一致性。


中国HbA1c标准化进展及挑战随着中国糖尿病发病率的持续升高,糖尿病的防治任务非常紧迫。作为重要的血糖控制监测指标,推进HbA1c检测标准化、提高检验结果准确可比性是糖尿病防治工作的基本需要。陈文祥研究员表示:“HbA1c检测结果准确可比是糖尿病诊疗工作的基本需要。我国相关工作起步稍晚,分析质量和标准化设施机制曾有较大差距,但近年来检测质量明显提高,在开展HbA1c室间质评计划(EQA/PT)、推动NGSP水平I或II实验室认证及一致化、建立与实施参考系统、开展教育活动以及制定行业标准方面作了诸多努力。”


卫生部临床检验中心(NCCL)HbA1c室间质评始于2000年。目前,已有近2/3省级临床检验中心开展HbA1c室间质评,至2015年,参加实验室数量已达1,298间,平均室间CV逐渐缩小至4.6%,总误差评价标准靶值约为±8%。同时,多家实验室参加NGSP水平I或水平II实验室认证,服务于室间质评。此外,上海市检验中心、卫生部临床检验中心及北京市临床检验中心分别于2011年、2013年和2015年成为了IFCC参考实验室网络成员。


在教育活动方面,除召开室间质评总结会议、开展中国HbA1c教育计划外,今年刚发布的卫生行业标准“HbA1c实验室检测”也将与现行医药行业标准YY/T1246-2014HbA1c分析仪一起,为临床工作的开展提供规范指导。为进一步建立、完善质量评价与改进机制、规范HbA1c检验、推动中国HbA1c检测标准化,复旦大学附属中山医院联合交通大学附属瑞金医院内分泌代谢病研究所、交通大学附属第六人民医院糖尿病研究所共同开展了上海HbA1c一致性计划(SHGHP),通过参考实验室给标本定值,所有实验室使用新鲜血清进行校准,截至目前,先后有100多家上海及全国实验室参与SHGHP,未来计划推广至130家,并将偏差缩小至小于6%。


总之,糖化血红蛋白(HbA1c)以其稳定性佳、简便易行等诸多优势,近年来被广泛应用于糖尿病临床诊断、治疗监测和预后评估。国际及国内已积极推动HbA1c检测标准化以进一步改善糖尿病患者的诊疗管理。


2. 市场分布现状

糖化血红蛋白(HbA1c)以其稳定性佳、简便易行等诸多优势,近年来被广泛应用于糖尿病临床诊断、治疗监测和预后评估。国际上以及国内已积极推动HbA1c检测标准化以进一步改善糖尿病患者的诊疗管理。


目前,检测糖化血红蛋白的方法一般分为液相色谱法、生化法、POCT(床边快速诊断)三大类,由于临床对该指标的高准确度要求,所以国际国内均公认高效液相色谱方法(HPLC)是检测糖化血红蛋白的标准方法(参阅-《中国血糖检测临床应用指南2011年版》),在我国长期以来,基于液相色谱方法的糖化血红蛋白仪还主要使用进口产品,由于进口产品价格较高,主要集中于三级医院和二级甲等医院,而二级乙等及以下医院由于经费限制,无力购买价格高昂的进口仪器,只能依靠生化方法和POCT方法做糖化血红蛋白测试,由于这些方法技术上的缺陷,导致临床认可度偏低(根据上海临床检验中心及卫生部临床检验中心的每年的室间质评结果汇总)。


随着如惠中MQ系列高效液相糖化血红蛋白仪的成功研制并投放市场,在发达地区的二级医院以及欠发达地区的二级、三级医院迅速占领了一定的份额并不断扩大,从而促使国外企业开始降价来应对国产糖化血红蛋白仪的竞争,而国产糖化血红蛋白仪陆续推出更高性能的型号,向三级医院延伸,竞争一直被国外企业产品占据主要份额的高端市场。       


目前糖化血红蛋白市场的厂商分布具体如下(市场份额以2015年测试数进行估算):




A

美国伯乐公司是一家在世界生命科学领域及临床诊断领域排名前五位的跨国公司,在糖化血红蛋白领域有30多年的历史,由于其早期市场投入得利以及完整产品系列(市场中以in2it,D10及Variant II/ Variant Turbo为主)使得其截止2015年底所占市场份额约为42%。


B

TOSOH(东曹)糖化血红蛋白产品一直由SYSMEX中国作为中国独家总代理,在高端优质客户层占的市场份额相对较高(以G8仪器为主),但其总市场份额有20%。为拓展更宽的客户层面,在既有技术上发展适合少样本处理的设备即GX。


C

爱科来国际贸易(上海)有限公司成立于2003年,是爱科来株式会社(原日本京都第一科学)在中国的全资子公司。在中国销售的产品包括血糖、糖化血红蛋白、尿化学分析、血氨、电解质和生化产品等系列;但截至2015年底,糖化血红蛋白的业务还局限于几个大城市,设备以HA-8180为主,主要特点是速度快、误差值低和抗干扰能力强。


D

基于POCT平台的糖化血红蛋白检测领域一直主要是来自AXIS-SHIELD公司的Nycocard以及西门子公司的DCA系列产品为主,近年来国内如广州优尼德生物科技公司以及无锡博慧斯生物医药科技有限公司等也相继进入此领域。


截止2013年,中国糖化血红蛋白市场主要被进口品牌独占鳌头。但随着近几年我国体外诊断试剂行业逐步步入发展期,市场需求快速增长,国内企业抓住机遇,凭借产品性价比高和更为贴近本土市场的优势,不断抢占份额,致使原以进口产品为主导的市场格局被逐渐打破。截止2015年底,上海惠中生产的糖化血红蛋白仪及试剂已列居第三,成为国产糖化血红蛋白检测系统的领跑者。


3. 国内最早生产企业描述

目前国际体外诊断试剂巨头基本都是仪器与试剂共同发展的模式,占据着体外诊断行业的高端地位,国内企业要想取得与国外领先企业竞争的能力,则还需加强配套检测仪器的自主开发,形成自身的技术优势。


上海惠中医疗科技有限公司(“上海惠中”)成立于2008年,系上海润达医疗科技股份有限公司的全资子公司,主要从事体外诊断设备及配套试剂的研发和体外诊断设备的生产。上海惠中于2011年11月通过ISO13485:2003质量体系认证,2011年12月认定为高新技术企业,自主研发的糖化血红蛋白分析仪MQ-2000、MQ-2000PT分别于2010年和2012年被认定为上海市高新技术成果转化项目,产品技术和质量达到国内先进水平。离子交换高效液相方法的MQ-2000PT获得国际权威的IFCC认证并出口至欧洲。截止目前,MQ2000/MQ2000PT糖化血红蛋白系统已在全国装机1300多台,且MQ2000PT已出口至德国,印度,西班牙,阿尔及利亚,突尼斯,土耳其等国家200余台。       


A
参与糖化血红蛋白行业标准制定

上海惠中总经理戴长生先生在2014年参与了YY T1246-2014糖化血红蛋白仪行业标准编制,并且该行业标准在2014年6月发布,2015年7月实施。


B

主要产品--糖化家族发展史

国内糖化血红蛋白市场大体可分为两个层次,一是三甲医院等高端市场,由于临床检验样本多,寻求更快更准确的诊断,对检验系统的集成和自动化水平要求高,基本为外资垄断。另外是二级医院及基层市场,追求检验产品的性价比及易于操作的系统,国内企业产品多集中在此市场。国内企业向三甲医院,外资企业向基层等相互渗透。


上海惠中目前有三款不同全自动糖化血红蛋白分析仪即MQ-2000、MQ-2000PT及MQ-6000,采用经典的离子交换液相色谱法检测原理,检测结果可溯源IFCC,NGSP。通过多年努力,上海惠中已建立起强有力的技术研发平台和技术开发体系,为自有品牌产品的持续扩张打下了坚实的基础。


4. 国内相关厂家和平台介绍


1)

基于液相色谱平台国内相关厂家:

江苏奥迪康医学科技有限公司

深圳迈瑞软件技术有限公司

深圳普门科技有限公司等


2)
基于POCT平台的国内相关厂家:

广州优尼德生物科技有限公司

无锡博慧斯生物医药科技有限公司等


5. 市场预期


1)

相关数据显示,2013年,中国约1.14亿人已经确诊为糖尿病患者,其中18岁及以上成人占11.6%。而五年前中国糖尿病患者是9200万,四年间多出2200万人,平均以每年550万例的速度增长。我国糖尿病的知晓率和控制率极低,知晓率不足30%;


2)

糖化血红蛋白教育计划推行的不断渗入,对于该指标的临床价值认识广度不断加大,同时随着目前信息技术的发展,患者自身获取健康知识的途径大大超过以往,都对该指标的普及应用提供了支持;


3)

参考相邻成熟发达国家的糖化血红蛋白检测应用现状作为对标分析,在2014年,如日本,糖尿病人口约1000万,糖化血红蛋白年检测量为7000万测试量,我国目前总量不超过4000万测试量,但我们的糖尿病人口为日本10倍,应用潜力和空间非常巨大;


4)

基于医保控费基础的价值医疗、临床路径、病种收费等医改政策的实施,对于检验目录的众多的检测项目,高价值的临床检测项目将会受到越来越高的重视,由于收费的趋势是不断向下的,对于国内厂家来说持续的提升产品品质和强化成本控制才能更多地为中高端客户所选择。


作者:中国体外诊断网、上海润达医疗科技股份有限公司:郭海涛


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