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上海交大蒙国宇团队揭示癌蛋白DUX4/IGH在白血病中的发病机制

BioArt 2020-04-01 16:28:44

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)为起源于淋巴干祖细胞克隆增殖的血液系统恶性疾病,全美在20岁前人群发病率约为30例/百万人,且高发率出现在3~5岁,是儿童中最常见的白血病类型。儿童ALL依据细胞表面与胞质表达的髓系标记可分为B淋巴干祖细胞克隆(占比约85%)与T淋巴干祖细胞克隆(占比约15%),因此,急性B淋巴细胞白血病的临床诊断与治愈引起了研究人员的广泛重视【1】


近日,来自上海交通大学的蒙国宇团队与陈竺陈赛娟团队合作,针对急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)致病基因DUX4/IGH展开了系列研究,阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础(图1)。相关成果以“”为题发表于血液学领域知名杂志Leukemia


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位于4号染色体端粒上的DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链(IGH)内部,形成DUX4/IGH融合基因并异常高表达,其存在是B-ALL分类的一个重要新型标志物【2】。DUX4蛋白是一个双同源盒转录因子,包含氮端两个识别DNA的同源结构域HD1和HD2,以及碳端招募相关转录因子的CTD结构域。在正常生理状态下,DUX4的表达沉默;DUX4的表达异常则会引起面肩肱型肌营养不良症(FSHD)【3】。此外,DUX4表达的失调也与转录因子ERG的表达密切相关。ERG基因在造血生成与急性淋巴细胞白血病中都发挥了重要作用【4,5】


在本研究中,蒙国宇团队通过分析ChIp-seq数据并挖掘出DUX4与下游靶基因结合的核心DNA序列。该团队大胆假设,DUX4/IGH癌蛋白与靶点基因结合可能是白血病发病的重要节点事件,并通过结构生物学为重要切入点,探究DUX4/IGH引发白血病的致病机理


蒙国宇团队首先通过晶体学手段解析出2种不同的DUX4结构,即不与DNA底物结合的Apo-DUX4和与DNA结合的DUX4-DNA复合物结构。然后,通过结构比对确认DUX4/IGH与靶基因(TAATCTAAT)结合的方式和相互作用的空间位点。在结构生物学的基础上,通过定点突变,在分子、细胞和动物水平上分别进行功能验证(“小心的求证”)。研究结果一致指出,DUX4-DNA的结合对白血病发病有非常重要的意义:破坏DUX4与DNA的结合将严重抑制DUX4/IGH对靶基因的激活,进而破坏DUX4/IGH对B细胞的分化抑制、增殖效应等癌蛋白功能


图1,DUX4/IGH在B-ALL中的发病机制。A)基于B-ALL患者RNA-seq数据的基因表达分析。B)癌蛋白DUX4/IGH与靶点基因结合的分子结构基础,明确该潜在治疗靶点在B-ALL白血病发病中的贡献,有积极的临床转化意义。


这项研究在一定程度上阐释了DUX4/IGH在B-ALL中的发病机制。改变或抑制其与DNA的相互作用可能会抑制白血病的发生,从而为治疗该类白血病提供新的靶点,同时也为白血病的治疗提供新思路。蒙国宇研究员和陈赛娟研究员为共同通讯作者,博士研究生董雪、博士后张伟娜、博士后武海燕和副研究员黄金艳为共同第一作者。


参考文献


1. Hunger, S.P. & Mullighan, C.G. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med 373, 1541-52 (2015).

2. Yasuda, T. et al. Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults. Nat Genet 48, 569-74 (2016).

3. Geng, L.N. et al. DUX4 activates germline genes, retroelements, and immune mediators: implications for facioscapulohumeral dystrophy. Dev Cell 22, 38-51(2012).

4. Tursky, M.L. et al. Overexpression of ERG in cord blood progenitors promotes expansion and recapitulates molecular signatures of high ERG leukemias.Leukemia 29, 819-27 (2015).

5. Tsuzuki, S., Taguchi, O. & Seto, M. Promotion and maintenance of leukemia by ERG. Blood 117, 3858-68 (2011).

蒙国宇简介

 


蒙国宇教授主要以结构生物学为导向,有机结合实验血液学,多角度理解血液病(特别是白血病)的发病机制。近年来以通讯作者/独立PI身份在 Nature Communications,Blood,Leukemia,eLife,EMBO J 等国际学术期刊上发表论文多篇。主要学术贡献有:

1)首次发现PML-RING的寡聚,其对PML核体、APL白血病发病和靶向治疗都有重要意义(Wang et al, 2018)

2)首次报道癌蛋白DUX4/IGH与靶点基因结合的分子结构基础,明确该潜在治疗靶点在B-ALL白血病发病中的贡献,有积极的临床转化意义Dong et al, 2018);

3)首次报道SH3-RGT复合物结构,为研发针对血栓疾病的新型药物提供结构生物学基础Xiao et al, 2013);

4) 首次报道病原菌如何通过胞间寡聚促进生物被膜形成的分子机制(Zeng et al, 2017; Meng et al, 2011)。


蒙国宇课题组照片


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