本周给大家分享一篇2017年发表在Chem. Res. Toxicol. 上的文章：Mass Spectrometry Based Proteomics Study of Cisplatin-Induced DNA-Protein Cross-Linking in Human Fibrosarcoma (HT1080) Cells （基于质谱蛋白质组学研究人纤维肉瘤细胞中顺铂诱导的DNA-蛋白质交联）(DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00389 )。本文通讯作者是Natalia Y. Tretyakova，明尼苏达大学药学院药物化学系教授。研究领域：化学生物学，化学致癌作用，核苷合成，质谱蛋白质组学等。研究的重点是调查DNA和蛋白质修饰剂致癌和抗癌活性的结构基础。开发合成方法来制备代表致癌物质和药物诱导的DNA和蛋白质加合物的结构修饰的核苷和氨基酸。通过NMR谱，质谱，CD谱和计算机模拟来确定酸碱基修饰对DNA结构和稳定性的影响。采用生物质谱技术来定量体内DNA和蛋白质加合物的形成。确定外源性和内源性亲电子试剂的分子靶点，进行对生物活性物质的研究。
本文的主要工作是：
铂类抗肿瘤药物如1,1,2,2-顺式 - 二氨基二氯铂（II）（顺铂），卡铂和奥沙利铂目前用于治疗近50％的癌症病例，并且新的基于铂的药物也在不断被设计合成。顺铂和其他铂类化合物的抗肿瘤作用归因于它们诱导链间DNA-DNA交联的能力，通过阻断DNA复制、阻止转录来抑制肿瘤细胞生长。然而，铂剂还诱导异常庞大和螺旋扭曲的DNA-蛋白质交联（DPC），由于结构复杂，达不到好的表征结果。文章采用基于质谱的蛋白质组学方法对人类纤维肉瘤（HT1080）细胞中的顺铂介导的DNA-蛋白质交联进行了全面的研究。使用改进的苯酚/氯仿方法，从顺铂处理的细胞中分离DPC，通过加热的方式使蛋白质从DNA链中释放，并通过Western分析和质谱检测来鉴定DNA-蛋白质交联。文章鉴定出用顺铂处理后与DNA交联的250多种核蛋白，包括高迁移率族（HMG）蛋白，组蛋白和延伸因子等。作者进一步证明DNA-蛋白质交联发生在DNA鸟嘌呤的N7位点和赖氨酸的ε氨基之间。研究结果表明顺铂的治疗水平诱导广泛的DPC损伤，这可能有助于这种临床重要药物的靶向和非靶向作用。
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