【综述】儿童肺泡蛋白沉积症

2023-05-10 14:56:27

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作       者：许巍　申昆玲
通信作者：申昆玲，Email：kunlingshen1717@163.com
作者单位： 100045 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院过敏反应科（许巍）；100045 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心（申昆玲）
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(4):317-320.

摘要和关键词

摘要肺泡蛋白沉积症是一种儿科罕见病，因肺泡腔内充满大量脂质蛋白物质为而造成的逐渐加重的呼吸困难和低氧血症。经肺高分辨CT和病理检查不难做出诊断。在全肺灌洗基础上，结合疾病分型给予相应治疗可有效改善病情。现将对儿童肺泡蛋白沉积症的病因、发病机制、临床特征、治疗和预后等方面内容进行综述。

关键词肺泡蛋白沉积症；儿童；全肺灌洗


        肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种儿科少见病，以肺泡腔内充满大量过碘酸雪夫（periodic acid schiff，PAS）反应阳性的蛋白物质为主要病理特征。患者因肺泡内过量聚集蛋白物质而造成肺通气和换气功能异常，出现呼吸困难。现将对儿童PAP的病因、发病机制、临床和影像学特征、治疗及预后进行综述。
1
肺泡表面活性物质的功能和代谢
        肺泡表面活性物质主要存在于肺泡内表面的气-水界面，主要功能在于降低气-水界面表面张力，防止肺泡萎陷。发挥这一作用的主要是脂质成分，它约占表面活性物质成分的90%，其余10%为蛋白质类。这些肺泡表面活性脂质和蛋白由肺泡 Ⅱ 型上皮细胞产生、储存并分泌入肺泡内，由 Ⅱ 型细胞和肺泡巨噬细胞吞噬吸收，并经板层小体来循环。肺泡 Ⅱ 型细胞、肺泡巨噬细胞均参与这一循环过程［1］。
        肺泡表面活性蛋白（surfactant protein，SP）共有4种，分别是2种水溶性蛋白质SP-A、SP-D，2种疏水蛋白SP-B、SP-C。SP-A和SP-B与游离钙连接，构成管状鞘磷脂（表面活性物质形成过程的过度结构）的骨架。疏水蛋白SP-B和SP-C的主要功能在于催化磷脂进入肺泡气水界面，为磷脂层提供分子构架，并维持管状鞘磷脂的稳定（SP-B与SP-A联合作用）［2］。
        粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），可由肺泡上皮细胞产生，是一种相对分子质量为23 000的生长因子，在中性粒细胞、单核-巨噬细胞系统的增殖和分化方面起重要促进作用。其通过与肺泡巨噬细胞表面的特异性受体结合，促进肺泡巨噬细胞的最终分化，刺激其对表面活性物质的降解、病原的识别和吞噬、细菌杀灭等功能，维持表面活性物质的代谢稳态［1-2］。
2
病因和发病机制
        自1958年Rosen等［3］首次对PAP进行总结报道以来，国内外学者经过大量实验研究，认识到PAP是肺泡表面活性物质代谢异常的一种疾病。基于目前对PAP发病机制的认识，可大致将该病分为先天性、继发性和特发性3种。
2.1　先天性PAP　组织病理学表现与年长儿和成年人病例相似。大部分先天性PAP为常染色体隐性遗传病，常因SP-B基因纯合子结构移位突变（121ins2）导致不稳定SP-B mRNA出现，引起SP-B水平下降，并继发SP-C加工过程的异常，出现SP-C增高。SP-B缺乏会造成板层小体和管状鞘磷脂生成的减少以及肺泡腔内蛋白物质的沉积，从而引起发病［4］。SP-C和SP-D的基因变异也可引起PAP，导致新生儿呼吸窘迫，但是这2种情况的组织病理学变化与先天性SP-B缺乏不同，并未出现因SP-B缺乏导致的SP-C异常增多［5］。
        另外，一部分先天性PAP患儿并不存在上述缺陷，而是编码GM-CSF特异性受体βc链的基因缺陷。GM-CSF的受体包括2部分：α链（绑定单位）和β链［信号转导单位，它同时也是白细胞介素（IL）-3和IL-5受体的组成部分］，该受体存在于肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型细胞表面，也存在于一些造血细胞表面。编码GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链的基因异常（CSF2RB,CD131）会导致PAP发病，且在体外实验中，先天性PAP患者单核细胞、中性粒细胞与GM-CSF和IL-3的绑定，以及细胞对这些因子的反应减弱。编码α链的基因异常（CSF2RA,CD116）也会导致PAP的发生［5-6］。
2.2　继发性PAP　个体暴露在能够使肺泡巨噬细胞数目减少或功能受损的条件下，引起表面活性物质清除功能异常即可产生PAP，称继发性PAP。可引起PAP的相关疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、急性硅肺病和其他吸入综合征、免疫缺陷病、恶性肿瘤、造血系统疾病（如白血病）等。
        赖氨酸尿性蛋白耐受不良作为一种少见的常染色体隐性遗传病，存在“y+L氨基酸转移因子1”基因突变，造成质膜转运氨基二羧酸能力缺陷，引起精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸转运障碍，并出现多系统表现。患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）超微结构检查可见磷脂代谢异常的产物，即板层结构、致密体，与PAP患者检查所见相同［7］。赖氨酸尿性蛋白耐受不良也可存在GM-CSF受体βc链的基因表达异常，导致PAP发生。
        急性硅肺病，与短期内大量接触高浓度的可吸入游离硅有关，最早是在19世纪30年代发现的一种少见矽肺，为强调其在组织学上与PAP的相似，后来被称为“急性硅-蛋白沉着症”。其他吸入性物质如水泥尘、纤维素纤维、铝尘、二氧化钛等，均被证实与PAP的发生有关［5］。最近也有铟锡氧化物加工厂工人罹患PAP的病例报道［8］。
        一些潜在的免疫缺陷病，如胸腺淋巴组织发育不良、重症联合免疫缺陷、选择性IgA缺乏，或实质脏器移植后的类似医源性免疫抑制状态下，无功能的T、B淋巴细胞可能会直接干扰肺泡巨噬细胞和肺泡 Ⅱ 型上皮细胞调节的表面活性物质代谢稳态，从而出现PAP。
        PAP还与潜在的恶性病有关，特别是造血系统恶性病。最常见的是继发于髓系白血病和骨髓增生异常综合征，在这二者中，肺泡巨噬细胞可能衍生自其自身的恶性克隆，或造血系统的异常造成其功能的特异性缺陷，使清除表面活性物质的功能受损。也有证据证明在髓系白血病患者中有GM-CSF信号转导的缺陷如βc表达的缺失，造成肺泡巨噬细胞对GM-CSF无反应，从而影响表面活性物质正常代谢引起PAP的发生。上述缺陷在造血功能成功重建后可被纠正，同时还有研究发现对GM-CSF无反应的异常白血病细胞替代正常肺泡巨噬细胞也可引起PAP的发生，更加突出了造血系统异常在继发性PAP病因中的重要作用［2］。
2.3　特发性PAP　特发性PAP为最常见类型，约占PAP患者总数的90%，特发性PAP的发病与GM-CSF的作用密切相关。
        既往研究发现特发性PAP患者的支气管肺泡灌洗液和血清在体外可阻断单核细胞对促细胞分裂剂的反应［9］，后续研究中在特发性PAP患者支气管肺泡灌洗液和血清中发现能中和GM-CSF 的自身抗体，而这种抗体是先天性和继发性PAP及其他肺疾病患者所没有的［10］。有自身免疫性疾病的患者比正常人更易产生这种自身抗体［5］。
        这种自身抗体可竞争性地抑制内源性GM-CSF与其受体βc链结合，阻断GM-CSF的信号转导，造成一种活性GM-CSF相对缺乏的状态，引起肺泡巨噬细胞的吞噬功能、趋向能力、微生物杀灭能力的减低。这种抗体在全身循环系统中广泛存在，解释了进行双肺移植后病情复发的原因。肺泡巨噬细胞的最终分化和功能成熟过程中，GM-CSF具有重要作用；而对于其他组织的巨噬细胞，GM-CSF却并非必需，这解释了仅有肺部产生病变的原因［2］。
        Thomassen等［11］还发现PAP患者BALF中GM-CSF减低，同时，抑制性细胞因子IL-10（一种B淋巴细胞刺激因子，它刺激B淋巴细胞的增殖和GM-CSF抗体的生成）增高。正常状态下单核细胞和肺泡巨噬细胞在黏多糖刺激下可分泌GM-CSF，而IL-10可抑制这一现象。对PAP患者的BALF给予IL-10抗体来中和IL-10后，会使GM-CSF的生成得到增加。抗GM-CSF自身抗体的存在还会造成中性粒细胞抗微生物能力的受损［12］。
3
病理改变
        纤维支气管镜下，气管支气管一般无特殊异常，部分患者可有慢性感染的黏膜水肿表现。BALF外观为米汤样混浊，可呈乳白色或淡黄色，静置后管底可见与灌洗液颜色相同的泥浆样沉淀物。BALF涂片光镜下可见到大量无定形碎片，其内有巨噬细胞，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性［1］。
        取肺组织活检，肉眼可见肺组织质地变硬，病变区肺组织可呈现小叶中心结节、腺泡结节及大片状改变，病变区与正常肺组织或代偿性肺气肿混合并存，切面可见白色或黄色液体渗出。光镜下，肺泡结构基本正常，其内PAS染色阳性的磷脂蛋白样物质充盈（图1、2所示为首都医科大学附属北京儿童医院肺活检确诊PAP病例，病理表现与文献报道［1-2］相符），肺泡间隔淋巴细胞浸润、水肿、成纤维细胞增生及胶原沉积形成小叶内间隔和小叶间隔增厚。电镜下可见肺泡腔中有絮状及颗粒状沉着物，肺泡 Ⅱ 型上皮细胞增生，胞质中可见板层小体，肺泡腔内有大量肺泡 Ⅱ 型细胞分泌的嗜锇性和絮状物质，肺间质变宽，可见成纤维细胞增生和大量胶原及弹性纤维，还可见淋巴细胞和肥大细胞浸润［1-2］。



4
临床表现
        PAP临床表现多样，多数患者均隐匿起病，临床症状缺乏特异性，主要表现为进行性加重的气促和呼吸困难。早期多在中等量活动后自觉症状明显，随病情进展而出现呼吸困难、发绀、杵状指/趾等表现；咳嗽也是PAP主要表现之一，多为干咳，偶尔可有咯血，合并呼吸道感染时可有脓性痰。干咳和呼吸困难的严重程度与肺泡内沉积物的量有关，但临床症状一般较影像学表现为轻。另外可有乏力、盗汗、体质量和食欲下降等一般症状。查体可见慢性缺氧体征，如毛细血管扩张、发绀、杵状指/趾等，肺部听诊呼吸音粗，多无干湿性啰音，部分病例可闻及捻发音或小爆裂音。
5
实验室检查
        血常规多正常，部分患者可见由慢性缺氧引起的红细胞和血红蛋白增高，合并感染者可有白细胞增高。大部分患者有乳酸脱氢酶不同程度上升［5］。血气分析呈现不同程度的低氧血症，可有过度通气。肺功能检查可见多数患者肺总量、残气量降低。以弥散功能降低为主，部分患者可有通气功能障碍［1］。
6
影像学特点
        胸部X线［13］：X线表现可为云絮状密度增高影，高密度阴影内可见肺纹理影和增厚的网格状小叶间隔，病灶多对称分布于双侧中、下肺野，呈弥散性磨玻璃样改变；有些病例高密度影呈自肺门向外发散状（蝶翼征），有支气管充气相，类似急性肺水肿表现。也可为两肺广泛分布的结节状阴影，其密度不均匀，大小不等，边缘模糊，部分融合，伴有小透亮区（图3所示为首都医科大学附属北京儿童医院确诊PAP病例胸部X线表现，与文献报道［13］相符）。



        高分辨率计算机体层X线摄影术（high-resolution computed tomography， HRCT）特征［13］：(1)“铺路石”征（crazy paving appearance，CPA）由弥散性磨玻璃影及其内部的网格状小叶间隔增厚组成。病理学上，磨玻璃影系低密度的磷脂蛋白充填肺泡腔所致。网格状阴影的形成多数认为是小叶间隔和小叶内间隔因水肿、细胞浸润或纤维化而增厚。(2)病变累及的范围和分布与肺段或肺叶的形态无关，其斑片状或补丁状阴影可跨段或跨叶、可累及部分或全部肺叶，病变可随机分布于肺野中央区、周围区或全肺野。病灶与正常肺组织之间分界清楚，且边缘形态各异，如直线状、不规则或成角等，呈典型的地图样分布。(3)实变区内可见支气管充气征，但表现为充气管腔细小且数量和分支稀少，这可能与充盈肺泡腔的磷脂蛋白密度较低和部分小气道被填充等有关。(4)病变形态学特征在短时间内不发生明显改变。(5)不伴有空洞形成、蜂窝改变、淋巴结肿大、胸腔积液和明显的实变区等（图4所示为首都医科大学附属北京儿童医院确诊PAP病例，HRCT表现与文献报道［13］相符）。



        目前认为CPA仅为疾病在病程某一阶段内特定的影像改变，而并非PAP特征性表现，凡具有形成磨玻璃影和小叶间隔增厚等病理机制的疾病均可呈现CPA，如多种原因的肺炎（卡氏肺囊虫性肺炎、外源性脂类肺炎、阻塞性肺炎、急性放射性肺炎和药物性肺炎等）、肺结核、肺出血、特发性间质性肺炎、外源性脂质性肺炎、肺炎型肺泡癌、弥散性癌性淋巴管炎、成人呼吸窘迫综合征等多种肺弥散性间质和实质性疾病。尚需结合患者临床表现和HRCT其他征象进行鉴别。
7
诊断及鉴别诊断
        PAP的确诊需以纤维支气管镜或肺活检的病理检查结果为依据，结合患儿临床特点、影像学检查，可对大多数患者做出诊断。应注意与闭塞性细支气管炎、肺水肿、特发性肺含铁血黄素细胞沉着症、肺纤维化、结节病、肺泡细胞癌等相鉴别。
        血清GM-CSF抗体的检测是特发性PAP的诊断依据之一。日本学者研究指出，可将2.8 mg/L作为抗GM-CSF-IgG抗体与健康人群、结节病、特发性间质性肺疾病、尘肺病鉴别的临界值（敏感性100%、特异性98%）［14］。
8
治疗
        以往曾针对PAP脂质蛋白沉积的病理特点使用糖皮质激素治疗、碘化钾溶液和胰蛋白酶雾化等方法，但效果均不肯定。也曾采用肺移植治疗PAP，但有排异反应、并发症多、难度大、费用高，且临床观察和动物实验均发现移植肺仍会继续发生肺泡内表面活性物质的大量沉积，不但不能解决根本问题，而且在改善患者临床症状方面效果也不理想［5］。
8.1　全肺灌洗（whole lung lavage，WLL）　WLL是目前为止公认行之有效的正规治疗方法，通过清除支气管肺泡内沉积物改善氧合，同时也可清除相关的细胞因子与抗体，延缓疾病进展。法国学者最新报道的国际多中心临床研究，对12个医疗中心的33例成人PAP病例进行WLL治疗，灌洗后病人动脉氧分压有显著改善，但56.25%的患者在WLL后平均16.9个月时疾病复发［15］。其他国家也有儿童PAP病例接受WLL后症状复发的报道［16］，说明这一治疗虽可缓解PAP的症状，但其远期疗效尚需进一步确定。WLL并发症发生率不高，其中最常见低氧血症，特别是灌洗液的清空阶段，会减低呼吸道压力，增加灌洗肺的血流灌注，造成通气血流比例异常。其次可引起血流动力学改变，可使局部感染范围扩大出现肺炎、脓毒症等，少数可能出现呼吸窘迫综合征或气胸。WLL需要常规麻醉、有经验的麻醉师和手术小组，并完善术后相应的护理配置。Alkady等［17］将WLL与肺叶部分灌洗治疗进行对比，结果可见与肺叶灌洗治疗相比，WLL灌洗量大，治疗后患者症状缓解期显著延长。
8.2　GM-CSF的应用　随着特发性PAP患者高滴度GM-CSF抗体的发现，补充GM-CSF成为一种治疗方法。Leth等［18］总结了2013年前发表的关于PAP治疗的文献，发现1/2~2/3的PAP患者使用皮下注射GM-CSF有效［剂量3~20 μg/(kg·d)，疗程12~48周］,HRCT可见显著改善，治疗有效者基础支气管肺泡灌洗液GM-CSF抗体水平显著低于疗效欠佳病例。GM-CSF吸入疗法也可改善PAP病人动脉氧分压，吸入剂量多为125 μg/次，每日2次，连续1周，间隔1周使用。也有文献报道从每次 25 μg，每日2次开始，隔周使用，改善不理想的病例逐渐增加剂量至500 μg 每日2次。总体来看，大约4/5的患者吸入GM-CSF治疗有效，咳嗽显著减少，肺功能明显改善［18］。
8.3　基因治疗　Kuhn等［19］在基因治疗研究中为先天性PAP患者移植经过优化可表达CSF2RA基因的“先天性PAP特异性诱导多能干细胞（herPAP-iPSC）”，结果发现其可有效诱导功能正常的单核细胞/巨噬细胞分化，可作为先天性PAP基因治疗的选择。
8.4　生物制剂治疗　利妥昔单抗是抗B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体。在自身免疫性疾病中，B淋巴细胞的消耗可减少抗原呈递B淋巴细胞，影响T淋巴细胞活化，减少产生GM-CSF自身抗体的浆细胞数目。Venkateshiah等［20］对10例PAP患者进行了开放性 Ⅱ 期临床试验，使用利妥昔单抗（1 000 mg）间隔15 d分别静脉注射，结果发现7/9例患者氧合情况显著提高，肺功能、HRCT明显改善，所有患者血清B淋巴细胞水平显著降低，并可维持3个月；支气管肺泡灌洗液中的抗GM-CSF-IgG抗体用药后6个月显著下降，但血清中抗体水平无明显变化。研究证实了抗GM-CSF在特发性PAP中的重要作用，以及利妥昔单抗的疗效。
        临床实践中，使用WLL方法清除肺泡内沉积物，并联合给予GM-CSF进行后续治疗，可显著改善疾病转归。
9
预后
        PAP预后包括：病情稳定但症状持续存在、进行性加重、自行缓解。Seymour和Presneill［5］统计了2001年前共343例PAP患者自确诊（包括最后尸检确诊的病例）之日起的生存时间，平均为18个月，最长为26年。2年、5年和10年的实际生存率分别为（78.9±8.2）%、（74.7±8.1）%和（68.3±8.6）%。5年总体生存率在性别上相差不大（男74%，女76%）。5岁以下的患儿很少见，且预后差。在对疾病转归的预判方面，最新研究发现MUC1 rs4072037基因型中，与A/G和G/G相比，A/A基因型和PAP疾病进展以及更严重肺功能损伤有关［21］。

参考文献略


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