生物微胶囊是指微囊内包封的物质为细胞、蛋白质、酶、核酸等生物活性物质。Chang首次报道了生物活性物质的微囊化研究，将酶、蛋白质和激素等生物活性物质包封在选择性透过膜中，形成球状微胶囊，称为“生物微胶囊”。在各种材料中，海藻酸盐基生物微胶囊由于材料的安全性、易于形成凝胶等特性而体现了其在生物医学领域的应用优势，为糖尿病、帕金森病等内分泌、神经系统疾病提供了新的治疗手段。
海藻酸盐基生物微胶囊的典型特征是通过聚阳离子与海藻酸盐静电络合形成的聚电解质复合膜。囊芯的水凝胶网络承载细胞、蛋白质、核酸等生物活性物质，半透性的微胶囊膜屏蔽囊内包封物质与外界环境的直接接触，但外环境营养物、囊内细胞代谢物及治疗性药物可以通过膜进行扩散，达到培养、催化、免疫隔离、基因运载、药物释放等目的。因此，认清海藻酸盐生物微胶囊的空间结构，是决定海藻酸盐水凝胶微胶囊的水合状态、强度、弹性、传质效应的关键因素，并将进一步影响其在药物控制释放载体（药物分子在水凝胶载体中的分布、装载量及扩散传递行为）及组织/细胞承载系统（细胞在水凝胶中分布、形态、黏附、生长状况和代谢行为）应用过程的功能发挥。
海藻酸盐基生物微胶囊最具代表性的应用领域即作为组织细胞移植的免疫隔离工具。由于该生物微胶囊的典型特征是具有一层半透的微囊膜和膜内的液态、三维、半封闭环境。因此，可以作为免疫隔离工具，为微囊化细胞移植提供人工的免疫豁免区。同时由于微胶囊粒径在300μm，微囊化细胞可以通过注射途径植入体内，易于实现非侵害性细胞移植。
海藻酸盐基生物微胶囊发挥免疫隔离功能的原理如下图所示。微胶囊的囊膜具有选择透过特性，通过制备工艺参数的控制，将海藻酸盐基生物微胶囊膜的截留分子质量控制在80～100kDa。生物环境中的营养成分（如葡萄糖、氧气等营养物质、生长因子等）和囊内的生物活性物质或细胞分泌的小分子产物可以自由出入微胶囊，同时阻止囊外大于某一分子质量的物质扩散进入（如淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞，免疫球蛋白、抗体、补体等免疫分子），从而保证囊内细胞存活和发挥正常生理功能，并实现免疫隔离。20 世纪80 年代初，Lim 和Sun（1980）及Lim 和Moss（1981）将微囊化技术与组织细胞移植相结合，制备了具有良好生物相容性的海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠（alginate-polylysine-alginate，APA）微胶囊作为免疫隔离工具，包埋猪胰岛细胞并移植至糖尿病大鼠体内。结果证明该微囊化细胞能够成功替代大鼠的胰腺功能实现血糖调节。该研究成果较好地解决了组织细胞移植过程中的免疫排斥问题，避免或减低了免疫抑制剂的使用，为组织细胞替代治疗那些包括帕金森病、阿尔茨海默病、甲状腺功能低下、生长激素缺乏性侏儒症等神经/内分泌系统的退行性变疾病开辟了新途径。
生物微胶囊模式图
海藻酸盐生物微胶囊技术最具代表及影响性的几个应用方向包括糖尿病、癌症晚期顽固性疼痛、生物人工肝支持系统及其他神经/内分泌疾病等。
糖尿病（diabetesmellitus）是以持续高血糖为其基本生化特征的一种综合病症。各种原因造成胰岛素供应不足或胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用，使体内糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等代谢发生紊乱，由此就发生了糖尿病。目前，糖尿病尤其1 型糖尿病患者还是以胰岛素注射治疗为主。而依托细胞微囊化技术的人工胰岛研究的不断深入，为糖尿病患者带来了福音。微囊化胰岛可以避免反复胰岛素注射，以及低血糖引发的诸多并发症。
人工胰腺异体或异种移植治疗糖尿病模型动物及临床试验的成功，使得全世界大约13 500 万糖尿病患者看到了希望。因为，微囊化胰岛细胞移植的操作非常简单，糖尿病患者可以像进行皮下注射一样，仅需半年甚至一年或更长时间打一针。另外，人工胰腺使患者无需再吃降糖药，或再打胰岛素，也不必为控制饮食而烦恼，不再担心脑血管及眼、肾神经系统等糖尿病并发症的发生可能。因此，微囊化胰岛移植技术将成为糖尿病患者的新型有效的治疗技术。
多数恶性肿瘤晚期患者会出现不同程度的慢性疼痛，部分患者的顽固性疼痛严重地影响生活质量。海藻酸盐生物微胶囊的治疗不仅使癌痛患者的疼痛得到有效缓解，并可明显减轻吗啡类镇痛药的毒性作用，癌痛患者的生活质量及满意度得到显著提高。
生物人工肝支持系统是将肝细胞培养在体外生物反应器中，使其中的肝细胞发挥解毒、合成、生物转化等功能，它是细胞生物学、生物化学、材料科学及工程学发展的产物。现代生物人工肝的基本要素包括生物成分（高活性和功能的肝细胞）、适合的反应器、溶氧器、血浆分离器及外部控制和循环系统，其核心部分是肝细胞和反应器。目前生物人工肝的研究主要集中在3 个方面：①细胞源，即如何获得具有高度活性和功能的肝细胞；②肝组织工程，肝脏是高度分化的器官，肝细胞从组织分离后，在很短时间内就失去了其极性结构，因此，需要通过组织工程手段在体外维持肝细胞的活性和功能，肝组织工程作为新兴领域给肝细胞的体外培养带来了希望；③反应器工程，人工肝治疗需要大量的肝细胞，普通小规模培养体系无法维持大量肝细胞的生存，因此，需要合适的生物反应器为物质交换提供空间来维持大量细胞的活性和功能。
三维类组织化培养是肝组织工程的有效途径之一，通过模拟体内组织的三维微环境，在体外构建一个功能上类似于机体组织的类组织。将单个肝细胞或肝细胞聚集体（来源于原代肝细胞、肝细胞株或干细胞）接种到由生物材料构建的三维支架或凝胶体系内，通过模拟体内细胞-细胞间作用及细胞-基质作用来维持或提高体外培养肝细胞的功能。与传统的二维贴壁培养方式相比，三维类组织化培养会对细胞的生物学行为（形态、基因表达、生长、分化等）产生截然不同的影响，该培养方式下的肝细胞的生物学行为更加类似于机体的肝组织。
目前，三维类组织化培养方式主要有微载体培养、球形聚集体培养、凝胶包埋培养、三维支架培养及微胶囊培养等。与其他培养方式比较，基于海藻酸盐的微囊化技术由于具有免疫隔离作用，具有更多的优势：①独立的功能单元，每一个微胶囊可以看作一个微反应器；②容易操作，可方便地进行培养、移植和冷冻保藏；③有利于肝细胞三维类组织化培养的微环境，并且便于对微环境进行改造；④免疫隔离的半透膜，在用于人工肝时，无需免疫隔离装置，极大地简化了人工肝的设计和操作。
除了上面提到的胰岛细胞外，用于微囊化细胞培养并治疗的、与内分泌相关的疾病还有甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、生长激素缺乏性侏儒症等内分泌功能低下的疾病。马小军实验室研究人员吴美慧等（1999）与大连市中心医院进行合作，开展了国内第一组APA 微囊化猪甲状腺组织腹腔内移植治疗甲状腺功能减退症大鼠的试验，大鼠在移植后3 周，T3、T4、TSH 指标开始改善，9 周后稳定在正常水平，维持正常范围达40 周。
另外，微囊化组织细胞移植治疗帕金森病模型动物的成功，为该技术应用于其他神经系统疾病诸如亨廷顿病、阿尔茨海默病（又称老年性痴呆或早老性痴呆）、肌萎缩侧索硬化症开辟了新的治疗途径。
基于海藻酸盐的生物微胶囊技术，其可作为植入人体的包封细胞的免疫隔离装置，由于海藻酸盐材料的生物安全性、相对成熟的微胶囊制备技术能够制备出粒径200～300μm、球形度好且单分散的微胶囊，因此包埋有治疗功效细胞的海藻酸盐微胶囊在体内可长期、有效地发挥治疗作用，为糖尿病、帕金森病、肿瘤等多种重大疾病的治疗提供有效的、全新的治疗途径。
本文由王芳摘编自段德麟，付晓婷，张全斌，张国防 主编的《现代海藻资源综合利用》（科学出版社.2016.06）一书第六章，内容有删节。
ISBN 9787030485366
我国海藻资源丰富，是世界上最大的海藻生产国。二十世纪形成的海藻工业主要为海藻食品、海藻多糖、碘、甘露醇等，海藻药物的开发刚刚起步。近10 年来，随着我国社会、经济的迅速发展、科学技术的进步，海藻中许多新成分也不断被发现，其活性得以更好地认识和开发，海藻在食品、化工、药品、生物材料、肥料、饲料、能源等各领域的应用日渐广泛，取得许多成绩和效益，为国家的社会、经济发展，发挥了重要贡献。《现代海藻资源综合利用》一书的出版，将全面向读者展示海藻资源利用的最新研究及产业化进展。本书适合海藻加工及资源综合利用专业的学生、教师、科研人员及企业人员学习使用。
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