3种新型线粒体蛋白质可能在疾病中扮演着重要角色

2023-05-10 14:56:27

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来自威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的研究人员领导的一个团队对线粒体蛋白质组进行了分析,确定了3种鲜为人知的线粒体蛋白,此3种蛋白质可能在疾病中发挥着潜在作用。


Dave Pagliarini是莫格里奇研究所(Morgridge Institute for Research)代谢组负责人,也是威斯康星大学麦迪逊分校的副教授,该研究正是由Dave Pagliarini领导的一个更大项目的一部分。该研究试图通过确定200多种与线粒体相关的尚没有明确功能的蛋白质,建立一个完整的线粒体功能图谱,以期对线粒体疾病有一个更深入的了解。目前4000个人中约1个人患有线粒体疾病,尚没有批准上市的治疗方法。


Pagliarini实验室与Josh Coon实验室进行合作,Josh Coon实验室的研究人员采用最先进的光谱技术来获得功能未被诠释的蛋白质的相关线索。研究者们进行了1000多次质谱试验,在Molecular Cell上发表了2篇文章。


在第一篇文章中,研究者采用亲和富集-质谱法建立功能未知的线粒体蛋白的特异性相互作用,描述了这些线粒体蛋白的功能。他们优先处理一组线粒体功能未知的蛋白,辅以27种已知功能的线粒体蛋白及绿色荧光蛋白的一种变体,然后他们在HEK293和HepG2两种细胞系中进行交互分析,并使用纳流液相色谱-高分辨质谱进一步分析了蛋白质的洗脱液。


Pagliarini在一份声明中称:“在总计100,000多个反应中,我们发现2,000个特别强大的相互作用,这些前2%的相互作用告诉我们关于蛋白质的一些功能,这在未来几年对科研领域是非常有用。”


除了充实了线粒体蛋白质组,研究人员还发现了一个未知的蛋白质C17或f89,它在Complex I的合成中扮演着重要角色,其中Complex I是呼吸链电子传输的起始复合体,是电子传递过程的限速酶。Complex I组装缺陷是新生儿最为致命的缺陷之一,研究者发现这种蛋白质的缺席与Complex I的缺陷相关。


威斯康辛麦迪逊博士、文章的共同作者Brendan Floyd在一份声明中说:“Complex I 缺陷的患者无法把糖和其他来源的物质转化为能量,他们不能合成ATP及完成其它生化过程。患者的症状可以是非常广泛的:致命的严重先天性疾病、无法正常生长或锻炼对患者的生活带来很大影响。”


第二篇论文的重点是识别合成辅酶Q的蛋白质与小脑性共济失调(患者的肌紧张减退和随意运动的协调性紊乱)的发展之间的关联。辅酶Q是对细胞内能量形成至关重要的一种物质。辅酶Q天生缺陷可导致大脑和肌肉疾病,也可以出现在少数癌症、糖尿病、心脏病、帕金森氏症及其他疾病患者中。


研究人员通过跟踪Coq8a基因敲除小鼠的病理生理学特征发现了某种关联。研究人员收集了小鼠的组织样本并利用LC-MS/MS对分离肽进行分析,他们还发现了另外两种新的蛋白质COQ8A及 COQ8B,这2种蛋白质参与辅酶Q的生成及利用。


开发新疗法时,确定蛋白质的功能是重要的第一步。在过去的20年里,蛋白质功能的发现对一些突破性疗法的问世起着至关重要的作用,例如治疗囊肿性纤维化疗法和降胆固醇的他汀类药物的问世都与蛋白质功能的阐述有很大关系。


文章的共同作者Jonathan Stefely 称:“如果我们知道这个途径中蛋白质的生化功能,或许可以设计出有针对性的疗法或药物。” Jonathan Stefely继续说道:“这些发现只是冰山一角,我们希望世界各地的研究人员将能够利用我们的数据,更深入地了解这些线粒体蛋白质的功能,从而有机会找到恰当的方法来修复出现故障的蛋白质。”


来源:生物探索

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