作者 l 游方和尚
编辑 l Alice
编者按
本文简短介绍关于在单克隆抗体早期开发中使用种属縮放（Allometric Scaling）预测人体药代动力学的新进展。 所述种属縮放模型常用于预测治疗性单克隆抗体在人体上最重要的药代动力学参数之一，清除率（Clearance）。种属縮放定律是一个描述生物体的大小、体重与其形状、解剖学、生理学和行为之间的关系的数学方程式。
转化药理学 (Translational Pharmacology)
首次在人体上（FIH）进行新药研究之前，需要进行许多临床前体内和体外实验以阐明候选药物的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和有效性。通常，用于临床前评估mAb的物种是小鼠，大鼠和非人灵长类动物， 如食蟹猴。此阶段转化研究的目标是：在考虑到动物和人体之间的相似性和差异性的情况下，预测目标患者群体中的PK 、PD、以及安全性结果。
许多理论和方法已被提出并用于临床前， 即将动物体内的PK数据和现象，扩展到人体。最简单和最广泛使用的方法基于生物个体的尺寸、体重、生理和解剖参数之间的指数（幂律）关系的种属縮放模型。其他方法包括基于生理或药理机制的模型，如基于生理学的药代动力学（PBPK）模型和靶点介导的药物代谢（TMDD）模型。PBPK模型由解剖学和生理学上有意义的隔室组成，这些隔室通过与血液循环和淋巴系统相关的流速连接。它整合了各种相关的生理参数、体内体外药物吸收、分布、代谢和排泄的数据，代表了生物种属间基于生理机制的药代动力学的定量框架。 PBPK建模和模拟（Modeling & Simulation）提供了评估各种药物依赖性和系统依赖性对mAb PK影响的机会。 TMDD模型是一种较为成熟的方法，重点关注可能导致非线性PK的药物与药物靶点之间的相互作用。 TMDD的概念引入是基于如下发现：某些药物以高亲和力结合到其药理学靶标上，以致这种相互作用影响到药物的分布和消除。尽管最初在小分子药物如血管紧张素转换酶抑制剂中观察到TMDD，但单克隆抗体几乎可以说是一个具有TMDD药代特征的典型代表者。然而，PBPK和TMDD模型几乎完全不是传统意义上的，以生物体大小与其生理、解剖参数之间的幂律关系为基础的种属縮放模型， 因而将在别处进一步讨论。
种属縮放模型由几个变体组成，如简单种属縮放（Simple Allometry）、简化种属縮放（Simplified Allometry）、加校正因子种属縮放（Allometry with correction factors） 以及基于种属縮放模型的非线性混合效应模型。 物种不变时间法则是种属縮放模型的进一步扩展。 本文将特别关注简单和简化种属縮放模型及其近期的发展， 因为它们是使用最广泛的方法，其中简化种属縮放模型特别适用于单抗类药物。最后，我们介绍种属縮放定律的理论模型，希望能够更好地理解、利用和改进药物早期开发中的这一重要工具。
单克隆抗体的药代动力学简介
单克隆抗体(mAb)具有一些不同于小分子药物的独特和复杂的药代动力学特征， 这些特征取决于mAb结构和它们的抗原靶标。 例如，对于小分子药物来说重要的是代谢酶和转运蛋白，但细胞色素P450和多药耐药性（MDR）输运泵并不影响单克隆抗体的药代动力学。 相反，单克隆抗体主要是通过大容量非特异性IgG消除途径和特异性靶向介导药物代谢（TMDD）途径清除。另一个例子是：小分子常常与血液蛋白结合，而mAb则不会。
单抗药物吸收
由于单克隆抗体分子在胃肠道中的稳定性有限， 只能采用非口服方式给药。 静脉内给药是最常见的给药途径，大量药物可以瞬时地、以100%的生物利用度进入循环系统。 也可以使用皮下或肌内注射给药， 淋巴系统促进皮下或肌肉内注射后的吸收，生物利用度一般在50％-80％范围内。 不完全的生物利用度主要是由于间质液或淋巴系统中单克隆抗体的蛋白水解降解。皮下或肌肉注射的单抗吸收速度很慢，通常需要几天才能达到峰值血清浓度。
单抗药物分布
单抗药物的分布表现出与小分子不同的生理过程并呈现独特的复杂性。它涉及多个过程，包括对流、扩散、内吞和转胞吞作用。 对流被认为是抗体从脉管系统向细胞间质空间运动的主要机制。影响抗体分布的其他潜在因素是结合亲和力（binding affinity）、抗原-抗体复合物的动力学、 受体表达水平（即抗原库, antigen sink）和特异性结合（specific binding）。通常， L和3.5-7L的范围内， 这与文献报道的相关人体生理参数一致，表明单抗的分布主要被限定在脉管和间质间隙中 （vascular and interstitial spaces ）。
单抗药物清除
药物清除（Drug clearance）描述了从身体或单个器官药物消除的总体过程，而不涉及各种具体的过程。清除率（Clearance） 定义为每单位时间体内完全清除药物的液体体积，可以被表达为药物清除速度除以药物浓度， 其单位为每分钟毫升（毫升/分钟）或每小时升（升/小时）。 体积概念简单方便，因为所有药物都溶解并分布在身体的液体中。
大分子量的单克隆抗体不会被细胞内酶如CYP450介导通过肝脏代谢。抗体主要通过蛋白水解分解而被清除， 其分解产物是可作为生物体能量或用于新蛋白质合成的肽碎片和氨基酸。 治疗性mAb通常表现出两种不同的分解代谢途径：（i）由mAb的Fc区与Fc受体（即FcRn和Fcγ受体）相互作用介导的非特异性的线性清除途径;（ii）由mAb的Fab区域中的CDR与其药理学靶点的特异性相互作用介导的特异性的非线性（靶标介导的）清除途径。非特异性的清除途径与特异性mAb与其药理学靶点无关，是内源性IgG和治疗性IgG单克隆抗体的共同清除途径。 该途径容量大，其清除率在整个治疗剂量范围内通常较低且恒定。据悉，mAbs的低清除率是FcRn受体保护机制的结果。除了特异性的和非特异性的清除途径之外，其他几个因素对于确定单克隆抗体的药代动力学也很重要。这些包括抗体免疫原性、抗体糖基化的程度和性质、抗体对蛋白水解的易感性以及mAb与小分子药物之间潜在的药物相互作用。
种属縮放定律（Allometric Scaling Law）
许多生物参数可以用方程（1）中所示的种属縮放定律描述。
（1）Y=Y0Mb
Y是一些可观测的生物量，Y0是比例常数或生物体特征常数，b是指数，M是生物体的质量。 种属縮放定律已被广泛用于预测来自临床前数据的人类药代动力学。 其主要假设是临床前物种与人类之间的解剖学、生理学和生物化学相似性。 尽管对该定律的指数形式的认同是一致的，但确定与药代动力学参数（如清除率， Clearance）相关的指数值则是一个有争议的问题。
这种方法最先应用于小分子药物，但后来越来越多地用于治疗性蛋白药物。 1991年，Mordenti及其同事分析了五种蛋白质的PK数据，并首次报道生物制剂的PK参数也遵循明确的尺寸相关的生理学关系，而临床前数据通常可预测其在人体上的PK特征。
药物分布体积和清除率是两个关键的PK参数。单克隆抗体的分布容积通常与体重成正比，并且在人类和动物中非常相似，因为它们只分布在脉管和细胞外空间上。因此，下面的讨论集中在通过各种种属缩放方法预测人体清除率。
简单和加修正因子的种属缩放定律
简单种属縮放定律是一种传统的缩放方法，需要多种临床前动物种属的清除率数据。 如方程（2）和（3）所示，简单种属縮放定律假设体重（BW）和两个变量的对数变换后的清除率之间存在线性相关。可以根据线性回归线的截距和斜率来计算换算系数a和指数b，当以对数 - 对数坐标绘制针对体重的间隙时。
（2）CL = a (BW)b
（3）Log (CL) = Log (a) + bxLog (BW)
在首次人体（FIH）研究中，简单种属縮放法已被广泛用于预测小分子候选药物在人体的清除率。其用途也扩展到大分子药物，如单克隆抗体。目前已有小鼠，大鼠，豚鼠，兔，绵羊，狗，狒狒，黑猩猩和食蟹猴用于预测mAb的人体清除率。
简单种属縮放定律并不能准确预测每种药物的清除率。因此，为了改善其预测性能，各种修正因子被添加到简单种属縮放定律。这些校正因子包括最大寿命潜能（MLP）和脑重（BrW）。
（4）（MLP/BrW）x CL = a (BW)b
种属縮放定律中包含最大寿命潜力或脑重是一种数学操作，用于纠正清除率的不当预测。使用最大寿命潜能或脑重量这样的修正因子， 等同于使用据简单种属縮法放得出的清除率与某些常数的乘积。 这本质上仍然是简单种属縮法，因为这些常数既没有生理学的相关性，也没有药物性质的相关性。使用这样的修正因子可能改善，也可能降低预测的准确性。
Ling等人在2009年使用bevacizumab和pertuzumab在小鼠，大鼠和猴子的数据，按简单种属縮放方法，成功地预测了人体清除率， 其预测结果在人体实测的清除率的两倍之内。尽管基于多个物种的简单种属縮放定律在上述情况下取得了令人满意的预测结果，但随着对单克隆抗体ADME机制理解的增加以及观察到物种间抗体-FcRn相互作用的多样性，使用啮齿类动物的合理性是值得怀疑的。因此，有必要研究和评估是否仅使用一种具有与人类相似的FcRn结合的亲和力和特异性的物种（即猴子），就能够在各种情况下预测mAb的人体PK。
简化种属缩放定律
简化种属縮放定律指的是使用一个临床前生物种属和固定指数的来预测人体的PK参数。它不同于简单种属縮放定律，因为后者需要多种临床前物种。过去认为，至少需要三种物种才能确保准确预测人类单克隆抗体的清除率。然而，随着研发管道中单克隆抗体数量的增加与可用的PK数据（动物和人体）的丰富，越来越清楚的是：简化种属縮放法足以预测单抗在人体上的清除率，特别是当临床剂量处在线性PK范围内时。食蟹猴通常是简化种属縮放定法选择的临床前物种，这可能是由于猴与人之间具有更大的抗原序列同源性（靶标介导的消除途径）和FcRn结合亲和力和特异性（非特异性消除途径）的相似性。如方程（5）所示，Deng等人仅根据食蟹猴数据，使用固定指数0.85对13个单抗的清除率作出了色的预测（对大多数分子预测误差<25％）。
（5）CLhuman =CLcyno x(BWhuman/ BWcyno)0.85
其中CLhuman是人类中单克隆抗体的系统清除率，CLcyno是食蟹猴中单克隆抗体的系统清除率，BWhuman是人体重量，在没有额外信息的情况下使用70kg; 类似的，BWcyno是食蟹猴的体重，一般使用3.5kg。
Wang等人报道使用类似于方程式（2）但具有0.8的固定指数的来自猴子的所有12个mAb的人体清除率的成功预测。 Ling等人和Oitate等人。也支持使用单一物种（猴子），并且他们进一步考虑了目标抗原的类型：可溶性和膜结合抗原。 Ling等人相信对于具有可溶性抗原的mAb，指数b应为0.85; 而对膜结合抗原的mAb，指数b应为0.90。 Oitate等人报道了类似的结论。总之，业界似乎已达成了共识，在线性PK区间内，可以仅使用食蟹猴数据作出人体清除率的预测。 当TMDD变得非常重要并且PK非线性开始显现时则应谨慎行事。
当比较下列几种方法时：（1）简单种属縮放定律；（2）以MLP或脑重量作为校正因子的种属縮放定律，（3）具有ROE种属縮放定律（本文未介绍）；（4）简化种属縮放定律，似乎仅用食蟹猴数据的简化种属縮放定律就能得到最准确的预测。 从制药行业的角度来看，简化种属縮放定律是首选，因为它不仅可以提供合理的预测，还可以减少动物的使用，节省资源并缩短开发时间。 在另一方面，在低剂量单克隆抗体的非线性消除的情况下， 使用简化种属縮放定律预测仍然具有挑战性，可能需要进一步探索目标表达水平，靶标 - 抗体结合和靶标动力学的物种差异，以及进行相关剂量范围的动物体内PK研究。
既然简化种属縮放定律如此重要且有效，我们似有必要深究它的合理性来源和深层的物理、化学和生物学的基础。
种属缩放定律的理论基础
在早期药物开发中使用种属縮放定律， 是研究了一个新药在动物体内的药理学和毒理学响应之后，用以预测该药物在人体上可能的药理学表现的一个重要工具。它通常只是被作为一个经验方法在使用，而少有人深究其理论基础。 但这并不意味着该定律没有使它能有相当程度成功率的根本原因。 小编将尝试在这里更好地理解这个根本原因。 本文以下的讨论将主要限于哺乳动物，它们与人类的相似成度较高，并且与药物研发关系最密切， 虽然种属縮放定律有着远为广阔的适用和有效范围， 包括单细胞生物和生态系统。
生物多样性在很大程度上是生物个体尺寸大小的问题，其变化超过21个数量级。 生物个体的大小，影响从细胞代谢到种群动态的所有生物结构和过程的动力学。生物变量Y对体重M的依赖性通常以指数形式表达为：
（1） Y=Y0Mb
其中b是标度指数，Y0是生物体特征的常数。如果像最初认为的那样，这些关系反映了生物体在几何上的约束，那么b应该是1/3的简单倍数。然而，大多数生物学现象都是以体重的1/4而不是1/3来衡量的。生物过程的速率，时间和大小通常服从种属縮放定律，其指数b通常是1/4的简单倍数过程包括但不限于能量消耗率（b = 3/4），心率（b = -1 / 4），生长率（b = -1 / 4），寿命（b = 1/4 ）和主动脉长度（b = 1/4）。生物结构的大小规模也有类似的关系：例如，哺乳动物主动脉和树干的横截面积为M3 / 4。直到大约20年前，West等人开创了一种新的理论才解释了这些现象的起源。 种属縮放定律的基础是一种生命现象所共有的机制：生物体通过线性的分支网络输运能量和物质到其个体的每一个部分，以维持个体的生命过程。
West等人的理论是基于三个统一的原则或假设：（1）为了对生物个体的整个体积的提供能量和养份，该输运网络需要是空间填充的分形样分支模式（a space-filling fractal-like branching pattern）。（2）网络的最终分支（例如循环系统中的毛细血管）是尺寸不变的单元。（3）分配资源所需的能量被最小化; 这基本上等同于系统的总流体动力学阻力的最小化。该理论模型预测b=3/4。Etienne等进一步阐述了种属縮放理论， 重新构建了这个模型并以更清晰，更直接的方式推导出b=3/4，而只需要比原始模型更弱的假设， 如网络的自相似性不是必需的。 这样推导出来的公式甚至在West等人的一个或多个假设被认为是无效的情况下仍然有效。至今，从这些研究成果而来的分形网络理论（The fractal network theory）被认为是对包括植物在内的整个生物体范围内发现的大量经验关系的合理解释。
所有生命都通过从物理（如光）或化学来源（如糖）获得的能量和通过从外界摄取的物质形成特定的有机分子， 再通过这些有机分子的进一步代谢而建立，维持和复制一个高度复杂，组织化的系统。事实上，每个生物个体在热力学上是一个开放的，耗能驱动的系统，它通过与环境连续交换能量和质量，建立并维持了可以具有多种稳定状态和具有复杂结构和功能的组织。面对连续交换能量和质量这样的挑战，自然选择了通过发展分层分形结构的分支网络来解决这个输运问题（图1和图2），该分支网络在宏观储存（如肝脏和脂肪组织）和微观位置（每个细胞）之间分配能量和物料。例子包括动物循环系统，呼吸系统，和肾脏系统和神经系统（信息流），生物系统动力学行为与体重的1/4指数关系和其他特征反映了这些网络在固有的约束条件下的普遍性质。West等人推测，新陈代谢和随之而来的能源和资源分配在限制所有生命的各个层次的结构和组织方面发挥着核心的，普遍的作用。无处不在的1/4指数种属缩放定律体现了上述原理的主导地位。在这个意义上，指数3/4是精确值或是以近似值，并非该理论是否正确的关键所在，因为许多次要因素可能会使其偏离精确数值。
图1. 哺乳动物的血管示意图，如动脉，小动脉，毛细血管，小静脉和静脉。
图2. 种属縮放模型中输运网络的拓扑结构。 在下面的例子中为了方便，我们使用了心血管系统的语言，即主动脉（1），动脉（2），小动脉（3）和毛细血管（4）。层级总数：C = 4，从1到4；在k级来自每条血管的分支的数量是νk。大多数输运分配系统可以通过这样分支网络来描述，其中管道的尺寸随着网络的延伸而逐步减小。
药代动力学和生物输运网络
药物的药代动力学，即其在哺乳动物中的分布和代谢，是由一系列复杂的物理，化学和生理过程所决定的。 而这些药代动力学过程与生物输运系统是鱼和水一般的不可分离的关系。 这些过程涉及物理（如血流，组织结合和肾脏清除）和生物化学（例如代谢反应和降解）相互作用或过程。在哺乳动物不同种属中发生变化的物理过程往往可被比较准确地预测， 并且不需涉及对任何化学反应的描述。 原则上，可以用数学语言描述这些物理过程和相互作用。
小编相信West等首先提出以及Etienne等进一步阐述的基于生物体输运系统的种属縮放理论把握了种属縮放定律（Allometric Scaling Law）的最基本的物理学和生理学本质即：3/4幂律源于多器官动物，如哺乳动物，以空间填充的分形样分支式的输运网络最大地效率地输运和利用能量和物质（即质量）的基本需求。基于非人类灵长类动物如食蟹猴的数据，在线性PK的条件下，使用固定的指数0.75-0.9（3 / 4-3.6 / 4）就可以合理预测单克隆抗体在人体上的清除率和分布容积。 这对West和Etienne等人的理论的广泛有效性提供了很大支持。单克隆抗体是动物和人体可以常规地输运和利用的一类物质，如其自身产生的IgG。小分子药物则不是这类物质，这似乎是简化种属縮放定律不太可能适用于小分子药物的关键原因之一。因此单纯地使用食蟹猴的药代动力学数据， 简化种属縮放定律就能相当准确地预测其人体清除率绝非偶然而是有相当深层的原因。 虽然3/4幂律是一个理论推导，也许是理想化，的结果，是现实世界的一个抽象的数学表达。 它仍然提供了预测单抗类药物的人体清除率的一个合理出发点， 也许是该指数的下限，其价值不可低估。
当然，一些生物化学的代谢反应在物种间差异很大且不可预测。同时，物理和化学过程可以相互作用和影响。 因而，任何一个药物在一个种属与另一个种属之间相比较，其药代动力学关系可能相对简单，如单抗，或者可能相当模糊，除非正确地判明的两个种属之间的异同之处。 种属縮放定律的预测偏差，特别是偏离3/4的指数值，极可能是某些不可预测的物种特异性和/或候选药物特异性的代谢过程和因素，是或两者的组合以及其它尚未判明的因素引起的。 正是这些目前不可预测的物种和/或候选药物特异性的代谢过程或因素，应该成为研究重点，阐明其作用机制， 以提高种属縮放定律的预测能力和功能。从研究策略上说，可以假定单抗的清除率可能确实遵循3/4幂律，然后试图找出其偏离3/4的根本原因。
更进一步说，如果没有West和Etienne的理论，就不可能给予任何指数数值以特定科学含义，而只能从统计上描述这种关系。那么，结论就是任何数值都有可能。 事实上，有相当一部分研究者持有这样的观点。这种策略常用于分析种属縮放的生物数据，并且引发了最初自Kleiber的研究以来各种争议。科学家的事业就是从复杂的现象中归纳出或发现自然界的规律，建立有预测能力的理论和模型，以指引其应用与今后的研究，如物理学中的牛顿定律和爱因斯坦光电效应方程等， 而不是满足于简单的， 没有预测能力的经验公式和关系。
总结与前瞻
种属縮放定律在早期药物开发中是一件必需的工具。 因此，尽管对有关属縮放定律的各种理论的有效性和/或局限性仍在辩论中， 小编期待West和Etienne的的理论的进一步发展和完善并继续与读者分享这方面的进展；同时，也将特别关注种属縮放定律及3/4幂律在预测单抗类药物的药代动力学参数中的实际效用。 小编建议通过评估所有可用的实验数据，包括人体和常用临床前动物物种的药代动力学数据，以确定I期临床试验中单抗类新药的初始人体剂量的为目的，评估3/4幂律的有效性和局限性，以及偏离该定律的可能原因。
特别声明
本文如有疏漏和误读现有数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。
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