甲胎蛋白低浓度阳性肝细胞癌的早期诊断

摘要: 目前甲胎蛋白( AFP) 作为肝细胞癌( HCC) 的一项诊断标准，其浓度标准有一定的局限性，通过提出低浓度 AFP 阳性，结合其他诊断方法，提高肝癌的早期诊断率。在存在肝占位性病变( SOL) 时，低浓度的 AFP( AFP 21 ～ 200 μg /L) 也可作为诊断 HCC 的参考标准，结合临床，发现低浓度 AFP 作为诊断参考有利于 HCC 的早期诊断，能有效避免低浓度 AFP 升高的 HCC 患者的漏诊，同时低浓度 AFP 升高结合影像学方法，如 B 型超声、CT、磁共振成像等进行联合的诊断，提高了单一诊断手段的敏感性和特异性。

关键词: 甲胎蛋白; 肝细胞癌; 早期诊断

Early Diagnosis of Heptocellular Carcinoma with Low Positive Serum AFP Level ZHANG Wei，ZHANG Jianhuai， QI Fuzhen． ( Department of General Surgery，Huai' an First People' s Hospital，Nanjing Medical University，Huai' an223300，China)

Abstract:As a current diagnostic criteria of hepatocellular carcinoma，the concentration standard of alpha-fetoprotein ( AFP) has certain limitations，by offering low positive serum AFP level，combing with other diagnosis methods，the early diagnostic rate of hepatocellular carcinoma can be improved． The AFP level of 21-200 μg /L can be used reference diagnos-tic criteria of hepatocellular carcinoma when existing space occupying lesion( SOL) ;combining the clinical，low AFP level-would be helpful to the early diagnosis of HCC and avoid missed diagnosis of HCC． Low AFP level combining with imageo-logical examination such as ultrasonography，CT and MＲI would have higher sensitivity and specificity than the single diag-nostic method．

Key words:Alpha-fetoprotein; Hepatocellular carcinoma; Early diagnosis

 

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肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC) 已成为世界范围内发病率排第 7 位，病死率位列第 3 位［1］。根据最新的调查结果显示，全球每年的恶性肿瘤74.5万肝癌死亡病例，其中我国约占 50%［2］，HCC 有危害性大、发病率高、病死率高等主要特点，这主要与乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 感染有关［3-4］，而我国是 HBV 感染大国，鉴于当前大部分恶性肿瘤治疗的远期效果较差，因而医学界提出肿瘤诊疗的“二级预防”以改善预后，即早期发现、早期诊断、早期治疗是提高总体生存率的关键。如何做到肿瘤诊疗的“二级预防”，早期发现与诊断又是关键，检测肿瘤标志物甲胎蛋白 ( alpha-fetopro-tein，AFP) 是定性诊断 HCC 的重要手段，国家卫生和计划生育委员会( )2011 年制订的《原发性肝癌诊疗规范》提出 AFP 是目前诊断 HCC 比较特异的一种肿瘤标志物，在排除一些引起 AFP 升高的其他疾病后，AFP 持续升高则高度提示 HCC 可能［5］。然而，临床上常发现一些 HCC 患者包括小肝癌甚至大肝癌患者的 AFP ＜ 200 μg /L，有报道 AFP［6］，诊断 HCC 的灵敏度为 60% ～ 70% 这在一定程度上制约了 AFP 的定性诊断作用，为能够进行 HCC的早期发现、早期诊断、早期治疗、降低漏诊率，有学者指出当存在肝实质占位病变 ( space occupying lesion，SOL ) 时，降低 AFP 的数值诊断标准为 ＞20μg /L可能更有意义［7］，因而提出了低浓度 AFP阳性 HCC( AFP21 ～ 200μg /L) 的概念，结合临床资料表明，降低 AFP 的数值诊断标准为 ＞ 20 μg /L 并与 B 型超声等影像学检查相结合，大大提高了 HCC的早期诊断率［8］。现就低浓度 AFP 对 HCC 早期诊断的意义作一综述。

1.AFP 定性诊断 HCC 标准

在20 世纪影像学检查( 如 B 型超声及 CT 等)尚未得到广泛应用时，对于 HCC 的诊断，一般认为:若谷氨酸-丙酮酸转氨酶正常，在排除其他原因如妊娠、生殖腺胚胎癌等疾病后，并满足以下两个条件［5］:AFP 对流法阳性持续 3 周;AFP ＞ 200 μg /L 持续 8 周，即可定性诊断为 HCC［9］。

随着一些新的诊断技术的发展，如超声及 CT、磁共振成像等影像学技术在医学中的广泛应用，这些影像学检查方法对 HCC 的定位诊断起到了很大作用，也促进了 HCC 诊断水平的提高。目前，虽然AFP 对于 HCC 仍有一定的诊断价值，但是 HCC 的诊断早已不单单仅靠 AFP 一项定性指标，AFP 常结合使用多种影像学技术实行联合诊断，大大提高了HCC 的诊断水平，故国家卫生和计划生育委员会于2011 年制订的《原发性肝癌诊疗规范》提出了新的HCC 的诊断标准:①具有肝硬化以及 HBV 和( 或)丙型肝炎病毒感染，HBV 和( 或) 丙型肝炎病毒抗原阳性的证据; ②血清 AFP ≥400 μg /L 持续 1 个月或≥200 μg /L 持续 2 个月，并能排除其他原因引起的 AFP 升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等;③CT 和磁共振成像检查都显示肝脏占位直径为 1 ～ 2 cm，且具有肝癌的特征［5］。从新的 HCC 诊疗指南中可以看出，AFP 作为HCC 定性诊断标准并没有随着新诊断技术的发展而丧失其诊断价值，仍然被作为 HCC 的一项诊断标准，因此，AFP 对 HCC 的诊断仍具有实际意义。

2.AFP 应用于诊断 HCC 的临床应用价值

近年来，一些西方专家认为 AFP 对 HCC 的诊断价值特别是其低水平的敏感性及特异性已经不适宜作为肝癌的一项诊断指标，因而最新的美国肝病研究学会发布的 HCC 诊疗指南已明确将 AFP 剔除出肝癌诊断标准［10］，考虑到我国的 HCC 病因等情况与西方国家有很大的区别( 目前我国的 HCC 患者的病因大部分与 HBV 的感染后所致肝炎、肝硬化等有关，而欧美等西方国家患者的病因则多为丙型肝炎病毒感染、酒精相关等) ，鉴于 AFP 与 HBV 感染引起的肝癌的明确相关性，AFP 对于 HCC 的诊断价值仍较高，仍不失为一项简单易行的检查手段，对于一些具有乙型肝炎病史或家族史的高危人群，AFP的定期筛查尤为重要［11］。

从 20 世纪 80 年代开始首次提出 AFP 与 HBV［12］，AFP 对 HCC 的诊断价感染相关性肝癌的关系值在临床实践中也渐渐得到研究者进一步的确认，自此 AFP 成为我国 HCC 诊断的一项重要指标，我国 HCC 患者的 AFP 阳性率为 60% ～ 70% ，AFP不仅对 HCC 的早期发现、早期诊断有一定的意义［6］，对于肿瘤治疗效果的评价、术后的监测、预后［13］，有助于检出 HCC 亚临床的评估都有重要意义［17］。目前一些新的 HCC 肿瘤标志期的复发和转移物虽然不断出现，如 DKK1 蛋白( Dickkopf-1 ) 、AFP［14］，但是考虑到费用等现实mＲNA、AFP 异质体等原因的制约，这些新的肿瘤标志物在 HCC 临床诊断中的推广应用还需一段较长的时间［15-16］。AFP 在相当长的一段时间内对 HCC 的发现与诊断等方面仍具有不可替代的价值。

AFP 联合影像学检查方法如 B 型超声、CT 等可有效避免单一 AFP 诊断指标的局限性，显著提高HCC 诊断的敏感性和特异性。目前 AFP 仍然是HCC 早期发现、早期诊断的最敏感、方便且经济的手段［18］，在 HCC 的早期发现、早期诊断、治疗效果监测、预后评估等方面均有重要地位。

3.低浓度 AFP 阳性 HCC 的引入

如前所述，HCC 患者的 AFP 阳性率为 60% ～70% ，临床工作中常见到一些 HCC 患者包括小肝癌甚至大肝癌患者的 AFP ＜ 200 μg /L，显然，如果仍然按照目前的指南，有漏诊的可能，从而错过早期发现、诊断、治疗的时机。

为了更好地利用 AFP 这一 HCC 特异性肿瘤标志物，避免 AFP 低于 200 μg /L 的 HCC 患者漏诊，提高 HCC 的早期诊断率，进行早期治疗，改善患者的预后，提高生存期，故而提出低浓度 AFP 阳性 HCC的概念，有如下几点依据:①降低 AFP 诊断下限值，可有效降低 AFP 为 21 ～ 200 μg /L 的 HCC 患者的漏诊率，有研究表明，在小肝癌阶段，AFP 水平与肿瘤大小相关，因此，降低 AFP 诊断下限标准有助于小肝癌的发现［19］。②用 AFP 结合 B 型超声、CT、磁共振成像等影像学检查进行联合诊断，显著提高了HCC 诊断的敏感性和特异性，有助于发现更多的低浓度 AFP 阳性 HCC。事实上，随着影像学的发展，小肝癌的发现已由单一的 AFP 检测模式变为 AFP结合 B 型超声等其他影像学联合诊断的模式［20］。③B 型超声、CT、磁共振成像等影像学检查可进行肿瘤的定位诊断，某些影像学的特征性表现也有助于定性诊断，能够对 AFP 轻度升高的 SOL 进行鉴别［21］。因此，提出低浓度 AFP 阳性对于 HCC 的早期诊断，避免低浓度 AFP 阳性 HCC 的漏诊显得意义重大，同时结合了影像学诊断技术，对于提高单一AFP 指标诊断敏感性及特异性也有重要意义。

4.低浓度 AFP 阳性( AFP 21 ～ 200 μg /L) 与 B 型超声联合诊断 HCC 的价值

张建淮等［8］报道了 424 例低浓度 AFP 阳性与B 型超声肝占位联合诊断 HCC 的平行试验联合灵敏度为96． 1% ，系列试验联合特异度为 98． 9% 。刘丽青［22］等报道，普查中B 型超声诊断肝癌的灵敏度为95． 2% ，特异度为 95． 0% 。普查中 AFP 诊断 HCC

的灵敏度为 60% ～ 70%［6］，特异度为 80% ～ 90% ，则普查中低浓度 AFP 阳性与 B 型超声肝占位联合诊断肝癌的平行试验联合灵敏度为 98． 1% ～98． 6% ，系列试验联合特异度为 90% ～ 95% 。

可以看出，用低浓度 AFP 阳性与 B 型超声检查存在肝 SOL 两项指标联合诊断，无论是敏感性或者特异性，与 AFP 或者 B 型超声任一单一指标相比，都有较为明显的提高，并且低浓度 AFP 阳性联合B 型超声与 AFP 浓度标准未降低联合 B 型超声相比，其敏感性及特异性均无较大差异，由此可见，联合诊断可显著提高 HCC 的早期诊断率，并且低浓度AFP 阳性联合 B 型超声诊断的敏感性及特异性结果依然可靠，因此建议在影像学检查发现存在肝SOL 的同时，以低浓度 AFP 阳性作定性诊断参考标准，其对肝癌的早期发现，早期诊断以及后续的早期治疗都有非同寻常的意义［19］。

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5.低浓度 AFP 阳性 HCC 的临床特点

低浓度 AFP 阳性肝细胞肝癌并不都是早期小肝癌。张建淮［8］等 报道 424 例低浓度 AFP 肝癌患者中，大肝癌占 54． 7% ，可见 AFP 的浓度与肿瘤的大小并不完全成比例关系，因此，在低浓度 AFP 阳性的肝癌患者中仍有可能发现大肝癌患者，并且数据表明，这部分患者占 50% 左右，可见，降低 AFP 浓度标准，重视低浓度 AFP 阳性检查结果，有可能早期发现部分大肝癌患者。

低浓度 AFP 阳性肝癌患者中，小肝癌比例较高。有报道小肝癌占 25． 6% ～ 45． 3 % ，表明低浓度AFP 阳性肝癌中小肝癌亦较多［23-24］。可见降低AFP 诊断浓度标准，对于病期较早、临床症状不明显的小肝癌患者，可及早的诊断并进行临床干预，如早期微创治疗、介入治疗等手段，既可减轻患者的痛苦，又可降低患者医疗费用，对于减轻整个社会医疗负担意义重大。

6.低浓度 AFP 阳性 HCC 的诊断与鉴别诊断

提出低浓度 AFP 阳性 HCC，用 AFP ＞ 20 μg /L作诊断 HCC 的参考标准，一定程度上提高了肝癌的早期诊断率，但同时不可避免地存在一些同样引起AFP 轻度升高的其他疾病的干扰，如妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、肝病活动期和肝转移癌等［25］， 这类疾病也存在 AFP 升高的可能，因此，对于此类相关病史的询问以排除假阳性亦是必要的，也可结合一些影像诊断方法。

低浓度 AFP 阳性 HCC 的定位诊断主要靠彩超、CT、血管造影、磁共振成像等影像学检查，当肝存在 SOL 时，可用 AFP ＞ 20 μg /L 作为定性诊断的一个参考，结合其他影像学的一些特征性表现，不仅可以定位诊断，也可以进行定性诊断，进而进行HCC 的联合诊断。影像学检查可对病灶作定位及一定的定性以鉴别，如肝硬化患者的 B 型超声上表现肝被膜增厚，肝脏表面不光滑，肝实质回声增强，粗糙不匀称，门静脉直径增宽，脾大等。肿瘤患者的B 型超声检查通过对肝脏内部回声强弱、光点粗细、瘤灶的位置、大小、形态、回声强度及均匀性、有无包膜及包膜完整性并作出诊断及鉴别诊断［26］。CT 通过观察的肝脏包膜及密度均匀度、瘤灶的大小、形态、边界、增强各期强化度及均匀度，有无包膜作出诊断及鉴别［27-28］。HCC 患者的增强 CT 检查在注射造影剂后，因肝动脉血供来源的肿瘤组织在极短的时间内吸收较多造影剂，浓度明显高于正常肝组织，表现为肝癌组织内的密度或信号明显增强高于正常的肝组织，动脉期的充填，而等肝组织从门静脉系统获得多量造影剂充填时，肝癌组织内的造影剂浓度已经明显下降，影像学上表现为肝癌组织内的密度或信号明显减低，而显著低于正常肝组织，从而表现为“快进快出”的特征性表现，对于肝癌的定性诊断有一定帮助。彩色超声波诊断 HCC 的符合率为87． 0% 、增强 CT 为 89． 2% 、磁共振成像为 90． 2% 、选择性肝动脉造影为 90． 5%［29］。影像学的发展对HCC 的早期发现、早期诊断、早期治疗及肝癌治疗的预后有很大改善［30］。

对于我国而言，肝癌主要的病因为 HBV 感染导致的肝硬化进一步发展，因此，对于有乙型肝炎病史、乙型肝炎表面抗原阳性、合并肝硬化等患者来说，低浓度 AFP 阳性对诊断 HCC 有较大价值［31］，无肝硬化表现、无乙型肝炎病史、乙型肝炎表面抗原阴性时，诊断 HCC 应慎重。随着对 AFP 的研究深入，发现 AFP 具有异质性，主要包括 AFP-L1、AFP-L2、 AFP-L3 等。AFP 异质体主要指 AFP-L3，其对肝癌检测的灵敏度及特异度分别为 65.2% 及 100%［32］。

可见，AFP 的异质体对肝癌诊断的高度特异性，对于HCC 与 AFP 升高的良性肝病的鉴别有一定帮助，但是鉴于目前的经济因素等原因，推广 AFP 的异质体检测仍不现实，在一些仍不能诊断的病例中，可采取细针穿刺活检行病理检查的方法，可明确诊断 98%

 

以上的病例。或一些有手术指针不能明确诊断的病例，因目前肝外科手术已较成熟，手术病死率已低于2%［33］，故可行手术探查 明确病因。对于影像学检查未能明确有病灶的病例，可每个月复查一次，至能够确诊或 AFP 转阴为止。低浓度 AFP 阳性 HCC 概念的引入确实提高了肝癌的早期诊断水平，排除其他可能引起 AFP 升高的原因后，在结合影像学检查的情况下，能够更早、较为准确地诊断早期肝癌，鉴别其他良性病变，避免了 AFP 轻度升高患者的漏诊，对于肝癌的早期治疗亦有一定的帮助，同时早期的治疗又能显著提高患者的生存期，改善预后。在医院健康体检中将肝脏 B 型超声和 AFP 检查列入常规检查项目，可以较早地发现 HCC，对于肝癌的治疗有重大现实意义。

 

7.结语

 

我国 HCC 的病因主要为 HBV 感染后肝炎、肝硬化，因此，AFP 作为 HCC 的诊断标准仍有重要意义，考虑到目前大部分恶性肿瘤的治疗远期效果不理想，能够早期发现、早期诊断、早期治疗，对于改善预后尤为关键。提出低浓度 AFP 阳性 HCC，结合其他 B 型超声等影像学检查，提高了早期诊断率，因此，结合我国肝癌主要病因，对于有乙型肝炎病史、乙型肝炎表面抗原阳性、肝硬化等高危人群，建议使用 AFP 测定作为常规体检手段，以 AFP ＞ 20 μg /L同时结合 B 型超声、CT 等检查，实现肿瘤的“二级预防”，从而延长其生存期，无论对于患者个人，还是减轻整个社会医疗负担都具有巨大的现实意义。

 

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本文摘自中国知网

作者张伟，张建淮，祁付珍（南京医科大学附属淮安第一医院普外科，江苏 淮安）

中图分类号: Ｒ735.7文献标识码: A 文章编号: 1006-2084(2017)17-3383-04