专题笔谈X-连锁肾上腺脑白质营养不良诊治

3    诊断

3.1    临床诊断    如果出现下列情况，临床应考虑为 X-ALD： （1）3岁以后出现进行性行为、 认知或神经系统功能障碍的男孩。最初表现类似多动症，甚至可以对利他林类药物治疗有反应。但痴呆的迹象、 空间定向障碍、 更严重的行为障碍和听力困难接踵而来，提示X-ALD。（2）尚未明确病因的男性 Addison 病患者。由于血浆VLCFA检测是无创性的，且其水平对于诊断X-ALD具有重要意义，故VLCFA检测应当作为评价男性Addison病患者的一项常规检查。（3）无论男性还是女性，出现进行性痉挛性截瘫者。AMN常被误诊成多发性硬化症，然而AMN病例不会出现交替性复发和缓解。此类患者即使没有肾上腺皮质功能不全的证据，也应考虑诊断X-ALD。（4）合并神经功能障碍的肾上腺皮质功能不全患者。（5）遗传学上具有X-ALD高风险者。因为X-ALD是X-连锁隐性遗传病，患者家族中多个成员均会存在遗传风险，而对临床表现轻微者治疗干预成功机会较大，故对无症状患者的筛查特别重要。

3.2    实验室诊断  

3.2.1    脂肪酸定量检测    血浆VLCFA检测是最常用的诊断方法。VLCFA水平在出生当天即会升高，未经治疗的患者终生都会保持在大致相同水平。通常需检测3项指标， 即： 二十六烷酸（C 26∶0）和二十四烷酸（C 24∶0）水平，以及这两种物质对二十二烷酸（C 22∶0）的比（正常值 C 24∶0/C 22∶0＜1.0；C 26∶0/C 22∶0＜0.02）。二十六烷酸持续增高对诊断本病最有价值［15］。值得注意的是， 一些其他过氧化物酶体病和吃生酮饮食的患者血浆 VLCFA也增高。该方法可用于在可疑家系中筛查出无症状患者。另一方面， 15%～20%的女性杂合子可能出现假阴性结果。用分子遗传学方法对ABCD1基因位点进行突变分析是识别这些杂合子最精确的方法。

3.2.2    肾上腺功能检测    可以通过测定基础血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇浓度来评估肾上腺功能。如果结果难以判断，则需做ACTH激发试验。

3.3    影像学诊断    所有确诊ALD/AMN的患者，包括有症状的女性杂合子，均应进行神经影像学检查以确定是否脑部受累。对于尚未出现症状的3～12岁的男性患者，应每6个月进行头部MRI检查，以后每年检查1次，直至45岁［16］。脑型X-ALD患者头部MRI异常先于症状出现，而有症状者头部MRI结果均有异常，表现为脑白质体积缩小，信号强度增加，呈脱髓鞘改变，典型的病变部位在顶枕区，且通常是双侧的，但偶尔也可局限于一侧，尤其是由头部外伤诱发的CALD。增强的T1加权图像（WI）可预示快速进展型CALD。Loes等［17］创建了一个评分系统，以评估X-ALD患者MRI异常的程度。这是一个32点量表评分（0：正常；32：最严重），可评估液体衰减反转回复（FLAIR）序列或T2W图像高信号病变以及局灶性萎缩的严重程度。该方法可以预测出患者对造血干细胞移植的反应［18］。AMN患者脊髓MRI一般无特殊所见，但快速进展型病例可显示出萎缩。AMN一般不需要做增强MRI， 因为尚无脑外病变发生炎症性变的报道。

3.4    分子遗传学诊断    ABCD1基因突变是导致X-ALD发病的惟一基因。通常采用基因测序来分析ABCD1有无突变，此项技术可发现99%的男性的ABCD1突变和93%的女性ABCD1携带者，是最经典的分子诊断技术。对于临床高度怀疑却未能发现基因突变的病例，可以再应用多重连接探针扩增技术、定量PCR及微阵列分析检出ABCD1基因大片段的缺少或重复。

3.5    产前诊断    携带ABCD1基因的女性杂合子应考虑做产前诊断。可以在妊娠7周采母亲血用PCR方法检测Y染色体；也可以用妊娠11～13周的新鲜绒毛标本测定性别或进行ABCD1突变分析；还可以在妊娠15～18周进行羊膜穿刺术。如果没有检测出ABCD1基因突变，但母亲的表现型高度怀疑，可以通过测定男性胎儿培养的绒毛细胞或羊膜细胞VLCFA水平进行产前诊断［19］。因为有相当数量的女性杂合子在成人期发展成AMN，女性胎儿也应当考虑做产前诊断。

4    治疗

4.1    激素替代治疗    对已有肾上腺功能受损的X-ALD患者必须进行糖皮质激素替代治疗。初诊时肾上腺功能正常的患者， 应每年监测肾上腺功能。糖皮质激素替代的要求与其他类型原发性肾上腺功能不全相同， 多数患者不需要盐皮质激素替代。如果在适量糖皮质激素替代的前提下仍存在高钾低钠、 体位性低血压， 则需用盐皮质激素。总体来说，肾上腺替代治疗不能改变神经系统损害的进展。男性患者如果有性腺功能低下， 血清睾酮水平降低， 应当用睾酮治疗。

4.2    饮食治疗    应当限制脂肪尤其是VLCFAs和饱和脂肪的摄入以避免蓄积。因此，脂肪摄入被限制在占总热量供给的15%，C26∶0每天最大允许量为5～10 mg。然而，由于大多数VLCFA是内源性来源的，仅靠限制摄入是不够的。给予三油酸甘油酯和三芥酸甘油酸的混合物，即罗伦佐油（Lorenzo’s oil，LO），可在4周内使血浆VLCFA水平降至正常，防止影像正常的无症状患者疾病进展［20］。对于已出现症状的患者该治疗则收效甚微。此外，LO治疗也不能改善肾上腺功能。LO的每日剂量为2～3 mL/（kg·d），通常耐受性良好。其最严重的副反应是血小板和淋巴细胞减少，一般停药后可恢复正常。LO治疗无固定疗程，建议连续用药直至疾病进展或发生严重的不良反应。一般不推荐给1岁以下儿童用药，因为它可以引起其他脂肪酸特别是二十二碳六烯酸水平的下降，而后者对神经认知功能的发育至关重要。

4.3    异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT）    对X-ALD患者神经系统病变的治疗迄今尚无满意方法。异基因造血干细胞移植是一项新兴的技术，目前认为它是治疗早期儿童脑型患者的最有效方法，可使神经系统症状稳定，偶尔会有改善［21］。这里对于“疾病早期”的定义为：少于或只有一个神经区域受累，ALD MRI严重程度Loes评分＜9分，智商（IQ）＞80。干细胞可以从免疫相容的捐赠者的外周血、骨髓和脐带血中获得。虽然作用机制仍不清楚，骨髓细胞确实可以表达ABCD1基因，移植后血浆VLCFA水平下降，并可将此作为评价移植是否成功的指标。研究表明骨髓细胞可以通过血脑屏障，一部分血管周围的小胶质细胞逐渐由供体细胞取代。HSCT可以减轻脑部炎症反应、脂质过氧化和蛋白质损伤，该病通常在移植后6个月趋于稳定。近来一项针对60例男性CALD患者异基因HSCT研究结果显示：5年生存率 Loes评分＜10分为89% ；评分≥10分者为60%，移植相关病死率在100 d的累及发生率为8%［22］。张菁等［23］曾报道用HSCT治疗2例儿童脑型X-ALD，1例移植成功，但发生了严重的移植相关并发症，另1例移植失败。

目前推荐的方法是对无症状患者每6～12个月进行头部MRI检查， 如果病变有进展， 且临床上出现轻微的功能障碍， 则需考虑行HSCT。对于已有明显脑部受累的患者（如IQ＜80或Loes评分≥10分），则不推荐行HSCT，因为该方法不能逆转严重的病变，在某些情况下还有可能加速疾病的进展。AMN患者是否应行HSCT尚无定论，从风险效益比的角度看是不值得提倡的。

       对于人类白细胞抗原（HLA）配型未成功的患者，可用慢病毒载体校正细胞进行自体造血干细胞基因治疗［24］；或用健康同胞的干细胞进行异体HSCT。

4.4    试验性治疗    对于这种难治性疾病，目前对新治疗方案的研究主要集中在以下几个方面：（1）能够绕过缺陷ALDP来诱导VLCFA降解的其他通路的药物；（2）多种抗氧化剂组合以减少氧化应激；（3）阻止VLCFA延长的制剂；（4）神经营养因子的应用。对于进展期CALD治疗选择仍然是有限的。虽然已公认存在炎症性病变，但用免疫抑制剂治疗的效果是很差的。环磷酰胺、干扰素、静脉用丙种球蛋白（IVIG）和其他免疫调节剂治疗本病均未获得成功［16，25］。对进展期的CALD患者用抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸作为HSCT 的辅助治疗，已取得良好效果［26］。