付锦华:联合环胞素A治疗肝素加蛋白也解决不了的难治性不明原因复发性流产

　　

本文转载自网络，转载源网页注作者为：付锦华

付锦华，女，主任医师，教授，硕士生导师

所属医院：潍坊市人民医院（潍坊市奎文区广文街151号）

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　　我院自90年代以来，应用强的松、阿斯匹林、肝素、静脉注射免疫球蛋白制品，本号主评：要记住这个缩写，后面都是用缩写了）治疗无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产（本号主评：居然90年代就用这几样药物保胎了？居然这么早？可关键是到现在还是有很多患者迷茫中，所以，赶紧转发吧！包括本号的其他文章，以造福同患难者们，谢谢），成功率可达85％以上，但仍有15％的患者治疗失败（本号主评：而且居然有这么高成功率？）。对这部分治疗失败的患者，根据国外报道，器官移植后妊娠的孕妇，孕期持续应用环胞素A（cyclosporine A  CsA，本号主评：要记住这个缩写，后面都是用缩写了）治疗，未发现CsA对胎儿及新生儿有影响的研究报道，联合应用CsA治进行治疗6例，其中2例为早孕复发性流产，4例为孕中期因FGR（本号主评：原文中写为FGA，经多方查证，本人认为应为FGR，意思为胎儿生长受限），重度子痫前期致复发性流产患者。

　　临床资料

　　例１、32岁，抗心磷脂抗体（ACA） IgG阳性。连续孕60-77天内胚胎停育5次，其中第4次孕前应用阿司匹林80mg加泼尼松60mg治疗，妊娠后立即开始加用应用肝素5000 IU 皮下注射，每12小时1次，泼尼松改为30mg，余同孕前。孕40天前血HCG上升正常，后出现孕囊及血HCG上升缓慢，孕56天仍无胎心，妊娠失败（本号主评：可见上肝素并非万能）。

　　第5次，在应用第4次相同治疗的基础上，第5周始加用蛋白，连续5天。于孕63天时有正常胎心，但孕囊符合55天大，第9周重复应用蛋白。于孕77天时再次出现胎停育，治疗失败（本号主评：可见上肝素加上蛋白仍然并非万能）。

　　第6次，在第5次治疗的基础上孕前30天加用CsA 50mg bid（本号主评：环孢素出场了！），并在服药第15天、30天，查谷底血CsA浓度80ng-150ng/ml，孕后持续服用本剂量至分娩。且每4周应用同样剂量蛋白3天至分娩，此患者于孕30周出现血压升高渐至160/100mmHg，无尿蛋白及水肿，胎儿发育正常，大小符合孕周，羊水正常。于孕36+2周，胎膜早破行剖宫产壹男婴，3.2kg；母婴健康，母婴42天复查，无异常。母血ACA IgG阳性。

　　例２、33岁。狼疮抗凝物（LA） 2.41％（正常值为≤1.20%）；抗β2-GP1抗体10232.3RU/ml(正常0-20 RU/ml)。连续4次孕45-72天内胎停育。

　　第3次在外院孕前、后用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，LA下降至1.81％，抗β2-GP1抗体28.5 RU/ml后，持续此值。孕50天胎停育。

　　第4次在本院，在以上治疗的基础上，加上肝素和蛋白治疗。于孕14周始出现FGR（本号主评：嗯，没错了，胎儿生产受限），孕16周时羊水过少，胎心消失（本号主评：依然是肝素加蛋白仍失败）。

　　第5次妊娠在前2次治疗的基础上，应用CsA（本号主评：是的，环孢素又出场了！），用药30天后查血LA为1.41％，抗β2-GP1抗体32.3RU/ml。后孕期持续此值。于孕26周始血压升高，渐至160/100mmHg，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿发育正常，大小符合孕周，羊水正常。于孕37周顺产壹3.6kg男婴，母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。血LA为2.42％,抗β2-GP1抗体30.2 RU/ml。

　　例３、年龄32岁。无明原因。连续2次分别在孕26-30周因重度子痫前期，FGR（本号主评：是的，胎儿生长受限），胎死宫内。12-14个月后，就诊于本科，未查到明显原因。孕前行丈夫的淋巴细胞皮下注射治疗4次，查封闭抗体仍为阴性（本号主提醒：注意，封闭未转阳！）。并立即安排第3次妊娠，孕前应用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，于孕4周立即开始加用应用肝素5 000 IU 皮下注射，每12小时一次，泼尼松改15mg，同时应用蛋白400mg·kg-1·d-1，连续5天，以后每4周连续应用3天。至28周时出现急性血压升高，FGR（本号主评：应该知道是啥意思了吧？），并尿蛋白，子痫前期症状渐加重，31周时出现重度腹水，放弃胎儿（本号主评：好可惜啊，31周放弃！）。分娩后胎儿死亡，重1150g。

　　1年后，安排第4次妊娠，除未行免疫治疗外（本号主评：本次直接未治疗封闭），孕前、后治疗用药同第3次。并在孕前30天即加服CsA（本号主评：是你，是你，又是你！）。于孕32周始出现血压升高至并渐至160/100mmHg，无尿蛋白及水肿，胎儿生长未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕36+3周临产后；因血压升至200/140mmHg，即行剖宫产1男婴，2.9kg；母婴健康，新生儿42天复查，无异常。产妇血压恢复正常。

　　例４、５、年龄分别为35、33岁。LA与ACA阴性，抗β2-GP1抗体100-132 RU/ml。连续4次孕49-93天内胎停育。其中第3次在外院孕前、后用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，抗β2-GP1抗体22.5 RU/ml后，持续此值。孕50天胎停育，本次流产时查抗β2-GP1抗体为78-100 RU/ml。

　　第4次在本院，在以上治疗的基础上，加上肝素和蛋白治疗。于孕14 -16周始出现FGR，孕19周时羊水过少，胎心消失，整个孕期抗β2-GP1抗体从28.5 RU/ml逐渐上升至122 RU/ml。

　　第5次妊娠在前2次治疗的基础上，应用CsA（本号主评：OK，第四次出现！），用药30天后查血抗β2-GP1抗体32.3 RU/ml。后孕期持续此值。于孕26-27周始血压升高，渐至160/100，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕36-37周顺产壹3.6kg，2.9kg男婴,母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。抗β2-GP1抗体59.2-56.5 RU/ml。

　　例６、35岁。ACA IgM阳性，LA 2.21％。孕26周子重度痫前期，死胎，孕37周急性重度子痫前期，胎盘早剥，剖宫产，死胎。第3次在本院，用阿司匹林80 mg 加泼尼松30 mg 治疗，LA下降至1.81％，ACA持续阳性,在以上治疗的基础上，加上肝素和蛋白治疗。于孕26周始出现FGA，孕29周时羊水过少，胎心消失（本号主评：依然老结论，肝素加蛋白并非万能）。

　　第4次妊娠在前3次治疗的基础上，应用CsA（本号主评：第五次出现，今天你本来就是主角！），用药30天后查血LA为1.41％，ACA持续阳性。后孕期持续此值。于孕29周始血压升高，渐至160/100，无尿蛋白及水肿，孕妇体重增加正常，胎儿未行治疗，大小符合妊娠月份，羊水正常。于孕35.2周，因胎膜早破，行剖宫产壹2.8kg男婴，母婴健康。产后42复查，无异常。产妇血压恢复正常。血LA为2.42％，ACA持续阳性。

　　讨论　

抗磷脂抗体及同种免疫异常致复发性流产

　　曾经自然流产≥ 3 次，抗磷脂抗体（ACA;LA;抗β2-GP1抗体）阳性者，再次自然流产几率达90%。蜕膜和胎盘血管内广泛血栓形成及梗死可能是抗磷脂抗体导致流产的主要病理基础。磷脂抗体与磷脂/ 磷脂结合蛋白（β2-GP1）复合物结合后，损伤血管内皮细胞， 促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成的加重，最终损伤胎盘功能，导致流产。由于胎儿1/2 基因来自父系，所以可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。如孕妇对胚胎半同种抗原识别低下和反应性低下，则可出现封闭抗体的缺乏、NK细胞水平和毒性升高、以及Th1、Th2 细胞因子的失衡，使胚胎遭受排斥、流产，这种由于孕妇对胚胎半同种抗原的免疫排斥所导致的流产称为同种免疫异常型RSA。

不明原因复发性流产的治疗

　　无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产，抗磷脂抗体阳性RSA患者的治疗有泼尼松加抗凝剂，肝素联合阿司匹林，以及蛋白单独或联合抗凝剂在我院妊娠成功率可达85％以上。尽管由于蛋白价格较昂贵，一般作为二线药物，但很多研究发现蛋白用于治疗抗磷脂抗体阳性的RSA患者具有较好的效果，即使对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效。有报道在应用阿司匹林80 mg 加泼尼松60 mg 肝素治疗失败的病人中，联合应用蛋白妊娠成功。对于封闭抗体缺乏的同种免疫异常型RSA 多应用主动免疫疗法，即应用丈夫的淋巴细胞皮下注射，以产生封闭抗体。而对NK细胞水平和毒性升高者，应用IVIG 的效果更好。

CsA用于治疗复发性流产的探索

　　对于治疗无明原因及可查到由免疫异常导致的复发性流产，应用以上方法仍有约10-15％的病人仍无法妊娠成功，虽能延长孕周，但终以孕早、中期死胎，或复发性的子痫前期，以不良妊娠结局而告终。对这部分失败的病人，我科对于经济条件允许，并征得其本人及家属同意后的患者，在原来治疗基础上，加用CsA进行治疗。18个月来，共有7例病人参与治疗，3例成功，1例孕16周时胎儿脐疝，流产；1例孕12周时因夫妻离异而流产，流产时母婴无异常；1例因异位妊娠而失败；1例服用CsA6个月后至今未孕而停止服药。

　　今日主角　

　　CsA是一种免疫抑制剂，从理论上讲，无明原因的复发性流产，以免疫性流产最常见。闫凤亭（度娘告诉我说是一位女性健康教育专家）、李大金（这位是上海红房子的保胎牛人，关注本公众号回复 2006 获取李大金资料） 等报道，CsA 在母-胎免疫调节中可能起双重调节作用，既可抑制妊娠失败中母体对胚胎抗原的免疫排斥，又可促进细胞滋养细胞生长、运动及侵袭力，从而可能成为治疗反复自然流产等妊娠疾患的有效药物。CsA可以有明显的降低自身免疫的疗效，广泛用于器官移植后的病人，据国外报道，长期暴露在利用常规用量的CsA和强的松防止免疫排斥的器官移植后的孕妇，未发现有因药物所致的不良妊娠结局。另据其他报道同样认为，CsA 在有效剂量范围内可刺激早孕期细胞滋养细胞生长，细胞形态改变，侵袭力增加。

　　依据上述报道，在经强的松，阿斯匹林，肝素，蛋白治疗失败的病人中，我们选择性地加用了CsA治疗，筛选的7例病人中，3例配合治疗成功。但治疗过程中，孕妇在不同孕周全部出现了重度妊娠期高血压，但均发生在26周以后，且未出现尿蛋白、水肿等肾脏损伤表现，故可使患者尽量延长孕周，3例病人均未满38周即进入产程，而早产，母婴健康。产后42天，母婴无异常，孕妇情况均恢复妊娠前状态。

　　CsA 由于其在体内的免疫调节作用，在无原因及可查到的免疫异常所导致的复发性自然流产的治疗中具有较好的前景，但目前尚缺乏大样本的随机对照研究结果，值得进行更广泛和深入的研究。

　　本号主注：因无法确定上文的原创时间，所以本号主也不知道环孢素A即CsA在当前复发性流产的保胎治疗中已经起到了多大的作用，使用率是否已经非常大了？此前在各种QQ群就听说上海红房子李大金习惯使用环孢素代替治疗封闭，在广东患者中目前也有不少服用环孢素代替治疗封闭的案例。

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