作者 l 夕阳武士
编辑 l Childlikecat
接上文
三. ICOS
ICOS是诱导性T细胞共刺激分子，属于CTLA4/PD1/CD28家族，人体内ICOS在pDC与T细胞相互作用以及参与naïve CD4 T细胞分化成IL-10分泌性Tr1样细胞中起到重要作用。ICOS+的乳腺癌患者显示有较差的预后效果，表明Treg与pDC细胞间重要的相互联系。因此中和性抗ICOS单克隆抗体可以作为潜在的治疗药物用于中和乳腺癌患者体内Treg细胞。
临床前数据显示anti-CTLA-4单抗（Ipilimumab）治疗后会上调外周血中CD4+ICOS+及CD8+ICOS+ T细胞的数量，同时anti-CTLA-4单抗治理后CD4+ICOSHi T cells 的人群预后较差。
迄今进展较快的是JTX-2011，2016年启动临床试验“Dose Escalation and Expansionof JTX-2011 Alone or in Combination With Anti-PD-1 in Subjects With AdvancedSolid Tumors (ICONIC)”。在小鼠肿瘤模型中，ICOS单药抑制剂（JTX-2011）对于瘤内ICOS+的免疫细胞具有显著的激活功效，同时与CTLA-4抑制剂联合能够进一步增强治疗效果。
今年ASCO也是重磅报道了其最新研究进展，初步结果显示联合PD-1单抗Nivomumab能够进一步提高患者的肿瘤免疫机能。
临床研究中，JTX-2011单药治疗PhaseI和PhaseII中的疾病控制率分别达到25%、19%。JTX-2011单药联合PD-1抑制剂Nivomumab，PhaseI和PhaseII中的疾病控制率分别达到29%、32%。
进一步数据表明，JTX-2011联合Ninomumab在胃癌中的疾病控制率DCR达到36%，三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)中的DCR为18%，非小细胞肺癌（NSCLC）中的DCR达到58%，头颈部鳞癌(Headneck Squamous Cell Carcinoma)中的DCR为13%。
四.CD122
CD122(IL-2Rβ)，多表达于CD8+ T细胞以及NK细胞，NKTR-214是一种细胞因子，靶向CD122，能够激活及扩增CD8+T细胞，在小鼠肿瘤模型中NKTR-214联合PD-1抑制剂或同时联合PD-1抑制剂及BXCL701能够更加有效的抑制多种肿瘤的生长。
今年的ASCO报道了其最新临床进展，揭示了其具有很高的成药潜在性。临床设计如下图：采用Nivomumab全剂量联合NKTR递增剂量。治疗肾细胞癌RCC、非小细胞癌NSCLC、黑色素瘤。
结果显示：PD-L1阴性的患者的总反应率ORR达到了40-60%，显示出强大的抗肿瘤效果。
同时数据还揭示在血液中淋巴细胞的扩增，以及在瘤内CD8+T细胞的扩增，证实联合治疗能够有效的激活患者的免疫机能。
五. CD27
CD27分子是NGFR/TNFR基因超家族成员之一。表达于大多数外周Ｔ细胞、髓质胸腺细胞、Ｂ细胞亚群和某些NK细胞。在Ｔ细胞激活、CTL分化和细胞毒功能的发挥、、NK细胞毒活性的调节等过程中起重要作用。CD27是一个有助于细胞激活、增殖和效应功能的胞内协同刺激因子，于CD70配体（通常只在抗原提呈细胞中短时表达）结合后发挥作用。
Varlilumab是抗CD27全人源单克隆抗体，首个T细胞刺激剂，用于晚期肿瘤。联合PD-1抑制剂能够更有效的对肿瘤进行抑制。
田纳西州Sarah Cannon研究所的 Howard A. Burris博士，和《临床肿瘤杂志》的同事共同报道了一个Ⅰ期试验：首个CD27单抗Varlilumab在晚期实体肿瘤的患者中有良好的耐受性并带来了较好的疗效。临床设计上，在剂量逐步升级的试验阶段，25位实体瘤患者（主要是结直肠癌和黑色素瘤）由静脉分别接受了剂量为0.1, 0.3, 1.0, 3.0, or 10mg/kg的Varlilumab，并行为期28天的观察。根据患者病情不同，接下来是最多5种剂量的多剂量循环（每种剂量1周，共4周）。在扩大分层中，16位黑色素瘤患者和15位肾细胞癌的患者的开始剂量为3.0 mg/kg。所有患者均为Ⅳ期患者，并曾经过多周期大剂量治疗。
试验中未出现额外的毒性，毒性与单药使用产生的结果相似，56为患者都出现了治疗相关的1-2级的毒性反应，包括乏力、皮疹、恶心和腹泻。总体来看，中位接受四种剂量的患者（范围从1-21）中，有10位患者接受了至少一个周期的治疗。在大于等于三级的治疗相关反应事件中，出现低钠血症、食欲减退和淋巴细胞计数减少的各一例，另有一例出现了4级的哮喘和支气管痉挛。
药物疗效方面，总反应率ORR及疾病控制率DCR达到了预期目标。
另外，联合治疗能够上调卵巢癌患者的肿瘤细胞PD-L1表达及浸润性CD8+T细胞，结直肠癌中则不会。肿瘤细胞PD-L1表达的上调及浸润性CD8+T细胞的扩增则会有着更好的预后。
此外，生物学活性的证据证明：包括趋化因子聚集，T细胞激活和调控T细胞凋亡在每个剂量组中均由发现，以及MSIhi有着更好的预后。一个肾细胞转移癌的患者有部分疗效，疾病无进展生存期达到了2.3年。
六、TGF-β
M7824是一种双功能融合蛋白，由PD-L1抗体和TGF-β受体II的胞外区构成（TGF-βtrap），动物肿瘤模型中与PD-L1抗体或TGF-βtrap相比能够更有效的抑制肿瘤生长。
临床设计采取“3+3”剂量递增模式，考察安全性、耐受性及有效性。初步结果显示在最大剂量30mg/kg时未达到最大耐受剂量，未出现严重副作用。在药效方面，35%的患者持续反应，47%（8/17）肿瘤至少减少25%。
七.CSF-1
巨噬细胞-群体刺激因子（CSF-1）通过它的受体（CSF-1R）发出信号，促进骨髓祖细胞分化成异质细胞、巨噬细胞、树突状细胞和骨重塑破骨细胞。在外围，CSF-1调节巨噬细胞的迁移、增殖、功能和生存，它们在先天性和适应性免疫系统的多个层面上发挥作用。由CSF-1引发的巨噬细胞群与一系列广泛的病理现象有关，包括癌症、炎症和骨病。相反，巨噬细胞也能促进免疫抑制、疾病分解和组织修复。
Lacnotuzumab是一株抗CSF-1的治疗性抗体，临床设计如下图：
结果揭示：PR 3%，SD 18.3%，PD 56.7%，不确定 21.7%；毒性方面，Elevated CK 10% Grade3/4，Elevated ALT/AST 16% Grade3/4，Fatigue 10% Grade3/4。
八.GITR
GITR是指糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor，GITR)蛋白是TNFR超家族的新成员，它最初于1997年在杂交瘤细胞株上由Nocentini等克隆出来。在Treg及NK细胞中高表达，在静息期的CD4+及CD8+T细胞中低表达。当T细胞被激活后，CD4+及CD8+T细胞（包括肿瘤浸润性T细胞TIL）上调GITR的表达。
MK-1248是针对GITR为靶点开发的单抗，动物肿瘤模型中联合PD-1抑制剂相比于单药治疗能够更有效的抑制肿瘤。
临床设计如下图：
初步结果显示：接受联合治疗当中有1个病人达到CR，2个病人PR，疾病控制率DCR 达到29.7%。试验在继续评估当中。
九.IL-8
白介素8（IL-8或CXCL8），是一种由肿瘤细胞和基质细胞高度释放的促炎症趋化因子，通过血管增生促进肿瘤血管生成，募集免疫抑制细胞到肿瘤微环境（TME），刺激肿瘤细胞的生长和转移。
IL-8与C-X-C趋化因子受体CXCR1和CXCR2结合，这些趋化因子受体多表达于内皮细胞、肿瘤细胞和免疫细胞（包括中性粒细胞和骨髓来源的抑制细胞MDSCs）；IL-8促进内皮细胞增殖和存活，金属蛋白酶基质的产生，以及毛细管的形成，这些是构成血管生成的必要条件。MDSCs和中性粒细胞通过IL-8信号和抑制被募集到TME，通过各种机制展示抗肿瘤免疫反应。作为反馈回路的一部分，肿瘤细胞中的IL-8信号会诱发上皮间质细胞转变，增加癌症细胞的多能性，转移性潜能，以及进一步释放IL-8，降低对治疗引起的凋亡敏感性。
健康人的血液中IL-8浓度很低，晚期癌症病人血种IL-8浓度则很高，且伴随着很差的预后。在患有黑素瘤和NSCLC的部分患者中，血清中IL-8上的变化与抗PD-1疗法的反应有关。对多个肿瘤类型试验进行综合分析，高浓度的IL-8及CXCR2过表达与PD-1抑制剂低反应性相关。
机理性进一步分析：临床前研究表明骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressorcells，MDSCs)会限制PD-1抑制剂的疗效，横纹肌胶质瘤的小鼠模型中通过使用anti-CXCR2抑制剂能够减少MDSCs募集到肿瘤中，相比于单药，联合使用PD-1抑制剂及IL-8抑制剂能够更有效的抑制肿瘤。这些研究表明联合使用PD-1抑制剂及IL-8抑制剂能够进一步抑制免疫逃逸，值得临床评估联合使用疗效。
BMS-986253（HuMax-IL8）是一个全人源的抗IL-8单克隆抗体，能够有效阻断IL-8受体（CXCR1和CXCR2）与IL-8相互作用。在临床试验phase1b中晚期癌症患者进行BMS-986253单药。
临床设计如下图，评估BMS-986253联合nivolumab在晚期实体瘤中的效果以及血液IL-8浓度的临床意义(NCT03400332)。主要研究终点包括安全性及耐受性，次要研究终点包括药代动力学、药效动力学及IL-8在治疗过程中的变化，此外评估IL-8作为检测标志物的临床价值。计划在8个国家45个临床点开展临床试验。
十.CD123
CD123也被称为IL-3受体α亚基，在大多数急性髓系白血病（AML）、白血病干细胞中表达，表达量达到正常造血干细胞的2-8倍。CD123也在骨髓增生综合征（MDS）和急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）表达，在非血液干细胞中的表达量很低。CD123-CODE-TCE是一种双特异性抗体，如下图，以人IgG1为骨架，降低Fc功效，靶向CD3及CD123，介导T细胞激活、增殖。动物肿瘤模型中已经显示很好的治疗效果。
临床试验计划2018年在法国启动招募。主要临床终点是耐受剂量、在复发AML和高风险MDS患者中的疗效；次要终点包括安全性、PK、免疫原性。
小结
如上我们分析讨论10个生物靶点的研究进展，迄今进展比较快的是LAG-3、CD47，也是本届ASCO的亮点展示。另外，我们也注意到，这些靶点抑制剂的研究都要同PD-1/L1联用才能展示更强大的疗效，大部分研究还处于I/11期临床中，更持续有效的反应还需要进一步的临床评估。
欢迎加入小编团队成为小编一员
请加小编微信号：wuwenjun7237
如有技术解读、行业洞见愿意分享
欢迎投稿到小编邮箱：wuwj06@163.com
欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：生物制药小编”。
坚持原创、坚持专业
欢迎关注生物制药小编
投稿信箱：wuwj06@163.com
小编团队现有21位成员：
Armstrong、医药局外人、Fairy、Jone、东胜西牛、Alpharesearcher、MT、百草、Irene、Self Renew、蛋白工人、At.Zhou、Julia、游方和尚、Grand、夕阳武士、吃瓜群众、Nathan、神经元、Clear兮、南山南
欢迎有共同兴趣的朋友加入