Nicholas K. Tonks:喜欢赛车的蛋白质磷酸化研究者

2023-05-10 14:56:27

编者按:中山大学国际名师前沿论坛已于5月12日在中山大学附属第七医院圆满落幕。此次论坛邀请到来自我国及美国、英国等重量级专家一同参与,针对消化科领域分享国际前沿的研究发现。值此盛会,AME编辑团队有幸携手旗下期刊 Digestive Medicine Research (DMR)专访来自冷泉港实验室癌症中心、任英国国家科学院皇家学会院士的Nicholas K. Tonks教授,与读者们一同分享他对蛋白质磷酸化的研究历程。


人物聚焦





Nicholas K.Tonks教授任冷泉港实验室癌症中心副主任,英国国家科学院皇家学会院士。Nicholas K.Tonks 博士毕业于牛津大学,获生物化学学士学位,后赴邓迪大学攻读博士,博士毕业后在华盛顿大学师从蛋白质磷酸化先驱Edmond Fischer(1992 年诺贝尔生理学或医学奖得主)进行博士后研究,并在华盛顿大学担任2年的研究助理教授。其后入职Cold Spring Harbor Laboratory,并于1995 年晋升为教授。自从建立自己的实验室以来,Nicholas K.Tonks 博士累计发表200 余篇论文,拥有11 项授权专利,25 年间获美国国立卫生研究院 (NIH) 持续资助。作为一名在35岁前获得杰出成就的英国生化学家,Nicholas K. Tonks 博士于1993 年荣获Colworth 奖,1991至1995年间担任生物医学科学领域的皮尤学者。2001年,他当选英国国家科学院皇家学会会员,并于2012年被授予Vallee基金访问教授职位。

Nicholas K. Tonks 博士致力于研究信号转导过程中细胞对环境刺激的感知与反应机制。在华盛顿大学工作时,他首次成功地分离了蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP) ,同时揭示PTP 是细胞信号转导过程中的重要部分,也是人类细胞中发挥此种功效的代表性酶类。该成果使得PTP 被囊括进细胞信号转导研究领域的研究重点——即PTPs 当前被认为是细胞信号转导中的重要调节因子,其功能破坏是若干种人类主要疾病的根本性原因。Tonks 博士运用多种学科方法阐明了PTP 家族酶的结构、功能与调节机制。目的是为了定义该家族酶在正常细胞功能中的调控作用,并以此作为基础为治疗人类主要疾病提出新的目标与策略。Nicholas K. Tonks 博士通过多年的研究积累了丰富的业内经验。他不仅担任多家公司顾问,同时也是多家专注于开发以PTP 家族酶为核心疗法的小型生物科技公司的科技创办人。


Nicholas K. Tonks教授来自英国曼彻斯特,是牛津大学的本科生,后在邓迪大学师从Sir Philip Cohen教授攻读博士学位。他于1985年来到美国西雅图的华盛顿大学,与Edmond Fischer教授一起工作。从大学时期他开始对蛋白质磷酸化产生了极大的兴趣,从此一发不可收拾。

 

Tonks教授回忆说:“那天晚上我从邓迪大学给Eddy(注:Edmond Fischer教授)打电话,问他们是否需要博士后。他跟我说‘可以有’,我即刻买了一张去西雅图的单程票。那是我人生第二次乘坐飞机,我甚至连一张西雅图的照片都还没见过。后来我发现这是一个非常棒的地方,Eddy是一位出色的导师。”

 

Tonks教授在华盛顿大学与Fischer教授一起工作了五年半,而后在1990年去了冷泉港实验室,并在那里一直工作到现在。他主要研究信号转导过程中细胞对环境刺激的感知与反应机制。他运用多种学科方法研究PTP 家族酶的结构、功能与调节机制,并以此作为基础,为治疗若干个人类主要疾病提出新的治疗策略。

 

Tonks教授对当时业界流行的“激酶(Kinases)对调控信号转导起主要作用,磷酸酶(phosphatases)只是在后期充当‘打扫卫生’的次要角色”的观点并不认同。他研究发现,是激酶与磷酸酶之间的协同与竞争关系共同对信号转导产生影响的,二者是地位平等的伙伴关系。由于磷酸酶可以对信号转导产生正负双向的影响,因此可以通过抑制某种蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP) 来治疗数种人类主要疾病,包括癌症、糖尿病、肥胖,以及一些更为罕见的疾病。

 

以糖尿病为例,研究蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP) 治疗此疾病的一大挑战是寻找可口服的小分子抑制剂。过去,PTP1B(一种PTP)的市价很高,并且只能通过注射的方式施药。后来,Tonks教授的研究团队发现了MSI-1436和DPM-1001这两种针对PTP1B的可口服的抑制剂。他们发现在高脂饮食喂养的小鼠的动物实验中,采用DPM-1001可以提升瘦素信号、提升葡萄糖稳态、减轻体重。这个发现是该研究领域的一项重大进展,使得充分利用PTP1B作为治疗靶向成为可能。

 

说到当初做研究时的有趣经历,Tonks教授回忆道:“记得我第一次获取提纯后的PTP的那一刻,心里正想着,我现在是世界上唯一一个拿到它的人,好神奇!然后手一抖,试管就掉地上了!我气昏了头,一脚踢飞了垃圾桶。垃圾桶飞出实验室的门,落到了走廊上,正巧Eddy从那边经过。他只是把头探进实验室门,说了声‘今天过得还不错,对不?’ 然后就走了……”Tonks教授觉得,虽然当时对这个PTP 家族酶的研究很少,也不算流行,过程中还遇见不少困难,但是能有机会做一件全新的事情是件有趣的事。这么多年,他对这项研究的热情依然丝毫不减。

 

“假如不做研究您会做什么呢?”当AME的编辑这么问Tonks教授时,他不假思索地答道“赛车手!我还是个小男孩的时候就开始对赛车产生兴趣了。我在暑假的时候去赛道打工,也去过赛车学校,这是我的一个爱好。事实上,很多研究信号转导的人都喜欢赛车,我有两个同行都是铁杆赛车迷。我不知道这是为啥,但是开快车确实很有意思。”


图1. AME编辑与专家合照(左一:AME旗下期刊 Stem Cell Investigation主编Joe Zhao教授;中:Nicholas K. Tonks教授)


欢迎观看以下采访视频!




采访问题


1. We know that you are the first to isolate the PTP and led to a shift in signal transduction research to include PTPs, which are the critical regulators of signal transduction. And your research is also about the PTP. Based on your research, here would you briefly introduce what’s the important role of PTP during the signal transduction, how does it work to keep the normal control of cell functions?


2. Today your topic is about the PTP, from basic research to novel therapeutics. Here would you share some take-home message of this topic? Based on your experience, would you share how is the result of basic research for PTP applied to the novel therapeutics of cancers?


3. We know that one of diseases caused by the disruption of functions of PTP is diabetes. Here based on your research, would you briefly share the latest research therapeutics of PTP for the better treatment for diabetes and obesity?


4. As mentioned before, we know that you are the first to isolate the PTP. Then do you still remember the experience when you do this research? Is it interesting or boring? What encourages you to keep on this?


5. If you couldn’t do what you’re doing now, what would you do?


采访编辑:高凤平,AME Publishing Company

撰写编辑:孔雅婷,AME Publishing Company

视频编辑:麦雪芳,AME Publishing Company

学术审核:张开平,AME Publishing Company

排版编辑:许梦杨,AME Publishing Company


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