体外循环下心脏直视手术肝素抗凝管理的研究进展

高阳　马海平　郑宏

830054乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院麻醉科（高阳、马海平、郑宏）

新疆维吾尔自治区科技计划项目基金（201533102）

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【综述】

心脏直视手术CPB中抗凝的合理实施至关重要。目前，心脏手术患者数量逐年稳步攀升，而术后常见并发症——严重出血的患者达到20％左右 。研究发现，除有效的外科止血、血液保护措施、运用止血药物外，抗凝药物使用不当引起的CPB术后患者出血，影响患者预后等问题已越来越成为关注的焦点 。现就近年来CPB抗凝管理过程中肝素应用、个体化管理、临床改进进行综述。

1.1　肝素药理学

肝素以其起效迅速、效能大、作用易被逆转、生产过程简单和价格低廉等特点成为CPB最常用的抗凝药物。肝素取自于动物肠黏膜或肺组织，由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合成酸性黏多糖。其基本作用机制是与抗凝血酶结合，强化抗凝血酶对因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa 的抑制作用。肝素可加快抗凝血酶反应1 000倍，并能降低凝血酶及因子Ⅹa 和因子Ⅸa的活性 。

肝素的代谢和清除可分为两个阶段：缓慢的一级动力学模型阶段，其后为快速平衡阶段 。第一阶段通过内皮细胞和巨噬细胞使快速内化和解聚的肝素变为更小的硫酸酯化分子。第二阶段，脱硫片段在肝脏代谢，肾脏清除，过程较缓慢。

现研究表明，肝素既能影响凝血功能，又能在CPB过程中影响纤溶系统。在基础模型中，肝素被证实可激活纤溶系统，并能直接通过内皮细胞释放纤维蛋白溶酶原催化剂 。心血管手术患者的研究也进一步证实，在CPB开始前使用肝素抗凝，会造成纤维蛋白溶酶水平上升 。而作为肝素拮抗剂的鱼精蛋白，尽管可以中和肝素,但这种纤维蛋白溶解水平却不能被中和，将持续到术后并造成术后出血，这会对CPB的术后止血有实质性的影响。

1.2　CPB下肝素的使用

CPB术中肝素的初始剂量为200~400 U/kg。为维持CPB所需抗凝水平，每30~120 min，追加肝素50~100 U/kg。 然而，肝素有个体抗凝反应差异的特性，肝素抗凝效应的差异为3~6倍，半衰期差异达4倍 。导致CPB下使用同等剂量肝素抗凝效果差异大。因此，肝素用药应实施个体化原则。

2.1　激活凝血时间（activated clotting time， ACT）

在1966年，Hattersley 发现并阐述了ACT。他描述了全血样本和激活剂接触后，通过内在凝血途径激活引起的凝血过程。而凝血时间与抗凝水平相互关联，故用此反映围手术期CBP下患者实时抗凝水平，即ACT。现代ACT监测源于Hattersley阐述的原则并通过仪器实现。 

2.2　肝素测定法

2.2.1　鱼精蛋白滴定法

鱼精蛋白滴定法是把肝素化后的全血加入一连串有浓度梯度的鱼精蛋白离心管，通过观察哪个离心管血液凝结最快来测定最接近的肝素浓度。然后利用此比例与患者血容量，计算患者所需的鱼精蛋白剂量。这种方法的优点是，通过监测离心管中血液开始形成血凝块的时间，并非需要其到达凝血反应终点。因此，由血液稀释引起的血小板和凝血水平改变不影响结果 。

2.2.2　荧光肝素测定

通过荧光测定全血抗FⅩa/FⅡa的活性来监测CBP中肝素活性。利用血浆分离器产生血浆样品，然后将该血浆样本与已知量的凝血酶结合后进行孵育，而后定量检测。荧光肝素测定法在纤维蛋白原、促凝物质存在或者AT水平降低等情况下都不会对结果产生影响。另一方面，血浆所测出的结果是肝素的水平而不是肝素的抗凝效果。

2.3　血栓弹力图（thromboelastography, TEG）

1948年，Hartert研究制定了TEG，可直观体现血栓形成和纤维蛋白溶解以及整个凝固过程的动态信息。对于实施心脏手术CPB的患者，TEG 检测结果能预计肝素使用剂量以及患者出血风险，并且可以全面反映肝素对血小板聚集功能、凝血因子的抑制作用。若根据TEG 检测结果制定干预措施，可减少术中患者出血量，降低患者出血风险，因此TEG 检测具有良好的术前评估价值 。

Ignjatovic等 研究表明，CPB肝素中和后的TEG能更好地反映机体的凝血功能，其敏感性与特异性均优于ACT。但是也受到种种限制： ① 心血管手术需在低温条件下进行，TEG测试的温度为37 ℃，因此无法监测低温状态下患者真实的凝血状况； ② TEG测定需要30 min，但血标本在此过程中已发生变化，因此TEG 无法准确反映患者实时凝血状态； ③ TEG正常值范围比较宽，还应结合临床解读监测结果 。

现今，TEG应用于心脏手术CPB虽然可预测围手术期异常出血的风险，判断肝素用量，但对实时监测肝素抗凝仍存在局限性。因此，CPB中仍运用ACT 这类检测方法。

2.4　Sonoclot凝血功能分析仪（son-oclotcoagulation analyzer， SCA）

SCA可以同时监测ACT与纤维蛋白原凝结的速率。SCA现有的激活剂有4种：玻璃珠、硅藻土、高岭土和抑肽酶不敏感激活剂 。抑肽酶不敏感激活剂非常适用于大剂量肝素存在时的凝血监测，并且可以不受抑肽酶的影响。甄宇等 研究证明了鱼精蛋白中和肝素后，SCA反映凝血因子活性比传统ACT更敏感。SCA可以作为监测肝素抗凝和鱼精蛋白拮抗效果的良好指标。

鱼精蛋白是取自鲑鱼精子的一种多聚碱性阳离子蛋白质。其具有两个主要功能：结合并中和肝素，在高剂量使用时具有独立的抗凝作用。尽管未中和的肝素会导致术后出血，但使用过量的鱼精蛋白也会导致术后出血。

鱼精蛋白逆转肝素作用时，同样存在很大的个体差异。鱼精蛋白用药剂量有以下4种方案： ① 固定剂量方案，是以最初的肝素剂量的1∶1或1.0∶1.2为基础的代表性给药方案。1 mg鱼精蛋白可以中和100 U的肝素，虽然这可以说是逆转肝素最简单的方法，但随着肝素的代谢，可能导致鱼精蛋白使用过量。② 肝素-ACT剂量反应曲线方案，需要每隔一段时间监测ACT，来计算鱼精蛋白给药剂量。但ACT 值与肝素反应曲线并非直线关系，也不能直接用于CPB 后鱼精蛋白的预测。③ 基于肝素浓度的方法，确定在CPB结束时的肝素浓度，但这种方案需要高昂费用的CPB设备才能实现。④ 鱼精蛋白滴定法，如前所述，最终通过观察哪个离心管血液凝结最快，来测定最接近的肝素浓度，但此法因很难准确估计心脏手术患者的血容量而受到限制。综上所述，由于临床拮抗肝素时的种种限制，现临床常用的鱼精蛋白拮抗剂量仍为固定给药方案，因而存在鱼精蛋白使用过量等问题。

HIT是使用肝素或低分子肝素治疗后常见的并发症。CPB因大剂量使用肝素抗凝，术后有发生HIT风险。HIT是一种特异性自身免疫性疾病,主要临床症状为血小板减少和血栓形成,后者可造成肢体或器官血栓栓塞,严重者危及生命。

HIT 是应用肝素后产生的严重并发症，其预后差，病死率高，并很大程度上增加CPB下心外科手术的风险。研究表明，其发病机制是因抗体对肝素-PF4复合物抗原识别而造成的免疫性疾病 。Levy 等 研究发现，38%~78% HIT患者形成血栓，其中截肢占到10%，并且20%~30% 的患者1个月内死亡。其较高的病死率和致残率已引起越来越多的关注。

HIT临床类型有两种：Ⅰ型为非免疫介导型，血小板显著减少，通常减少幅度达50%；Ⅱ型为免疫介导型，在血小板减少同时合并动静脉血栓形成，称为肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征 ，致残致死率高。

对有HIT病史的患者实施CPB应具体分析制定抗凝计划，重点考虑外科手术的紧迫性、患者对肝素的反应程度，以及患者是否具有活性抗体。对需要紧急CPB的心脏手术患者存在活动性HIT以及活性抗体，可选用肝素的替代剂实施抗凝。如手术是择期，则应推延4~8周，并连续使用肝素-PF4抗体监测仪 。

肝素抵抗是指给予患者初始剂量的肝素后，但ACT未达到480 s 。CPB中肝素抵抗较为常见。患者在抗凝不足的情况下可形成血栓，危及患者生命，而为了达到预定ACT值，需追加肝素量，又使得患者术后出血的概率有所增加。就这一问题，Rosin和Holt 所做的研究将患者分为肝素敏感组与肝素抵抗组，比较患者术后出血量，结果表明肝素抵抗患者使用大剂量肝素并未造成术后出血量的增加以及入住ICU时间延长。

虽然肝素广泛用于CPB抗凝，但如果有肝素诱导的血小板减少症、肝素过敏或者鱼精蛋白过敏等情况发生，肝素禁用。因此，需要肝素替代药物。

6.1　安克洛酶（蛇毒蛋白酶）

安克洛酶提取自响尾蛇，其作用机制为溶解纤维蛋白，阻止纤维蛋白聚合物的形成，增加血管内皮纤溶酶原激活物的释放。研究表明，安克洛酶能持续至少12 h使纤维蛋白原降低到合适的水平。因此，利用这种抗凝药物,需要患者的前期准备和完善的抗凝计划才能实施。

6.2　重组水蛭素

重组水蛭素是从医用水蛭中分离出来的一种多肽，其可以选择性地抑制凝血酶以及预防纤维蛋白原产生、纤维交联、血栓形成，可以作为抗凝肝素的替代药物。其消除半衰期约1 h，因半衰期短暂，需要从一开始就连续输注和严密监测以维持适当的抗凝水平。

Koster等 研究指出，患有Ⅱ型HIT 患者，在CPB心脏手术时重组水蛭素可安全、有效地作为抗凝剂使用，但因为没有拮抗剂, 所以术后出血是其危险因素, 建议加强利尿和应用改良性超滤来清除CPB时的重组水蛭素。因此，若重组水蛭素运用于CPB，其拮抗剂尚需进一步研究实施，以提高患者手术安全性。

6.3　低分子量肝素（low-molecular weight heparin，LMWH）

LMWH是一种商业精制的肝素混合物，其相对分子质量介于4.0×103~6.5×103 。LMWH与普通肝素对比有许多优势，其与血小板相互反应发生率较小，半衰期更长，对Ⅹa因子特异性更高。这些优势减少了免疫反应，降低了发展成为临床上严重HIT的可能性。

LMWH在CPB抗凝的使用中有许多重要的注意事项： ① LMWH主要的抑制因子是Ⅹa因子而不是凝血酶，APTT和ACT都不能精确地监测抗凝作用。监测血浆Ⅹa因子水平和抗Ⅹa因子活动度对指导抗凝作用很有必要。② LMWH的半衰期是肝素的两倍，并且鱼精蛋白不能完全拮抗。增加了CPB术后出血的风险。

达那肝素是一种类肝素，与LMWH相比，它和肝素-PF4复合抗体发生过敏反应的概率更低 。但达那肝素也很难监测，也同样带来术后出血的风险。

因此， LMWH应该被当作是一种实验性的选项，应该仅仅用在有活动性HIT、紧急情况患者。

综上所述，肝素替代剂为抗凝药物的使用扩大了实用性，患者根据自身情况而选用适宜的替代剂，从而达到抗凝效果。但由于大多替代药物在CPB实施中不易监测或者未发现其拮抗剂，导致在CPB下的运用也受到一定限制，需要在此思路下继续研究。

随着人们对CPB围手术期抗凝与患者预后之间认识的不断深入，合理的抗凝药物使用及其监测手段在不断发展。然而，现临床上使用的抗凝药物肝素，仍为固定剂量给药方案，造成的过度抗凝，对患者术后转归有本质上的影响，因而个体化给药方案应得以实施。而在CPB中抗凝水平监测方面，方法比较单一。因此，比ACT更准确，且易于临床实用的监测肝素的方法需要被进一步研究。另外，禁用肝素的患者实施CPB下心脏手术时，其替代药物的运用必不可少，其发展仍需要进一步研究，从而可以在CPB下代替肝素发挥抗凝作用。综上所述，为减少CPB后因抗凝不当引起的出血相关副作用，对于肝素抗凝的个体化方案、监测手段以及替代剂的使用仍需更进一步的研究。

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