摘 要 在生活水平普遍提高的当今，糖尿病已经成为自心血管疾病和恶性肿瘤后威 胁人类健康的第三大杀手。其发病率呈上升趋势，已经成为一种常见病、多发病。 糖尿病的病因和发病机制至今仍不十分清楚，目前临床尚无根治此病的药物。西 药治疗糖尿病作用靶点单一，且不良反应较大，我国传统中药对糖尿病的治疗历 alba 史悠久，无毒副作用，可长期使用。桑叶为桑科植物桑MorusL。的干燥叶， 自古以来，就有用于“止消渴”，即现代糖尿病的记载。近年来，其降血糖活性 作用受到广泛关注和研究。本课题组已对桑叶中降血糖效应物质进行了系统研 究，其降血糖药效组分主要为多糖、黄酮和生物碱类成分。本论文在前期研究工 作的基础上采用现代提取分离与制剂技术对桑叶降血糖药效组分进行分离纯化 和制剂研究，研制开发出治疗糖尿病的口服制剂——桑叶降血糖胶囊，并系统地 研究了桑叶降血糖胶囊的制剂成型工艺、质量标准、稳定性及初步药效学。主要 研究内容和结论如下： 研究了桑叶多糖的提取纯化工艺。采用单因素实验和正交实验，以桑叶多糖 得率为考察指标，优选出最佳提取工艺为：提取溶剂为纯化水，料液比1：15倍， 90℃回流提取两次，每次100min。合并提取液浓缩，用50％乙醇沉淀得桑叶总 多糖MPl。 G—100柱层析进一步纯化MPl得MPll， 采用DEAE一纤维素柱和Sephadex MPl2，MPl3三个多糖组分。采用色谱学手段和化学分析法，分析了三种组分 的单糖组成MPll主要由鼠李糖，阿拉伯糖，木糖，甘露糖，葡萄糖和半乳糖组 成，其摩尔比为21：16：3：3：l：20；MPl2主要由鼠李糖和葡萄糖组成，其摩尔比 为3：1；MPl3主要由鼠李糖组成。 研究了桑叶黄酮类成分的提取纯化工艺。采用单因素实验和正交实验，以桑 叶总黄酮得率为考察指标，优选出最佳提取工艺为70％乙醇，20倍生药量，85℃ 提瑰两次，每次2h。得到纯度为37．1％的桑叶总黄酮，得率为28．1mg／g。 研究了大孔吸附树脂纯化桑叶总黄酮的工艺。以桑叶总黄酮吸附量为考察指 标，筛选了四种大孔吸附树脂，得到S．8型树脂吸附和解吸附性能最好。研究了S一8型树脂的静态吸附性能，树脂对桑叶总黄酮的吸附量为31．62mg／g湿树脂， 解吸率为82．69％。并研究了树脂的动态吸附性能，树脂的饱和吸附量为29．8mg／g 湿树脂，最佳洗脱工艺为30％7,醇11倍柱体积(BV)洗脱和50％乙醇5倍柱体 积(BV)洗脱。纯化后所得桑叶总黄酮纯度达76．63％，提取率达72％。S-8型 树脂再生性能良好。 研究了S．8型树脂和纯化后桑叶总黄酮的有机溶剂残留。结果表明，经预处 理后的S．8型树脂基本无有机溶剂残留；纯化后桑叶总黄酮亦检测不到有机溶剂 残留物。表明所采用的预处理方法有效、可行，经处理后的树脂可用于桑叶总黄 酮的精制纯化。 系统研究了桑叶降血糖胶囊的制剂成型工艺。以吸湿百分率为指标，考察了 三种稀释剂对药物吸湿性的影响，结果表明，羟丙纤维素可降低药物的吸湿性。 通过正交实验优选最佳处方为：药物：稀释剂=l：l，润湿剂为70％乙醇，用量为 12％(12mL／1009药粉)。制得颗粒流动性好，无需加入润滑剂可直接灌装l号 胶囊。 研究了桑叶降血糖胶囊的质量标准。对制剂中桑叶总黄酮、桑叶生物碱分别 采用薄层色谱法和高效液相色谱法进行定性、定量分析；每粒胶囊中桑叶总黄酮 以芦丁计不得少于10mg，桑叶生物碱以l一脱氧野尻霉素计不得少于3mg。 研究了桑叶降血糖胶囊的初步稳定性。通过影响因素实验和加速实验，对制 剂外观性状、含量和崩解时限的变化情况进行了考察。结果表明，温度和光线对 制剂影响不大，湿度对制剂影响较大，因此制剂应密封，置阴凉干燥处贮藏。 对桑叶降血糖胶囊进行了初步药效学研究。结果表明，桑叶降血糖胶囊可降 低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖，促进肝糖合成，增加肝糖原，增强糖尿病 动物糖的贮藏能力。
第一章 绪论 1．1糖尿病的研究概况 糖尿病是遗传因素和环境因素长期相互作用所导致的一种慢性、全身性、代 谢性疾病，它主要是由于体内胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛 素敏感性降低，引起的血糖升高，尿糖出现以及脂肪、蛋白质、水、电解质代谢 一．．0 紊乱的疾病IlJ。 现代医学界将糖尿病分为两型。I型糖尿病(胰岛素依赖型)是一种T细胞 介导的自身免疫性疾病，胰岛素是与细胞损害相关的自身免疫性反应的重要靶位 点，损害的具体机制尚不清楚，有研究表明CD8T细胞自身反应性与人类I型糖 尿病B细胞损害有关联。对于I型糖尿病，目前除给予外源性胰岛素即胰岛素 I I替代疗法外，尚无切实有效的办法。 I II型糖尿病(非胰岛素依赖型)的发病机制十分复杂，根据现有的研究，其 j 主要表现在B细胞胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗两方面，其发病机制如下图： 糖尿病基因 胰岛素分 B细胞功能损伤 泌不全 高血糖毒性 毒性 鉴兰耋坌鲨n厂厂赢 组织对胰岛 素反应上 基础高胰岛素血症 胰岛素 肥胖基因 胰岛素结合 抵抗 环境冈素 图1-1 II型糖尿病发病机制 Tab．1-1 ofdiabetesmelfitusH Pathogenesis
1．2糖尿病的治疗及临床用药情况 1．2．1西药治疗糖尿病的研究现状 目前，临床用于治疗糖尿病的降血糖药物多为西药。但大多数西药存在治疗 靶点单一，具有严重不良反应等缺陷，如导致低血糖、乳酸酸中毒，长期服用需 要加量并有继发失效的可能，此外，西药不能有效地控制慢性并发症 西药降血糖药物根据其作用机制可分为： (1)胰岛素分泌促进剂。该类药物有两类。磺酰脲类药物作用于胰岛B细胞 膜上的磺酰脲受体，而促进胰岛素释放，现已发展到第三代。第一代以甲苯磺丁 脲为代表；第二代包括格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡哒)、格列齐特(达 美康)等；第三代以格列美脲和格列喹酮(糖适平)为代表。非磺酰脲类药物与 磺酰脲类作用机制相似，但与B细胞膜作用位点不同，以那格列奈、瑞格列奈为 代表。 (2)胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂可降低机体胰岛素抵抗作用(IR)，充分发 挥胰岛素的作用。目前已有多种类型的胰岛素增敏剂，临床主要使用三类。噻唑 烷二酮类代表药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮。双胍类药物代表药物有二： 甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。糖苷酶抑制剂以阿卡波糖(拜糖平)、伏格列波糖、 米格列醇为代表。 (3)醛糖还原酶抑制剂。醛糖还原酶(AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶， 其抑制剂(ARI)可以有效改善机体聚醇代谢通路的激活，从而达到预防和延缓 糖尿病并发症的目的。 (4)蛋白非酶糖基化抑制剂。蛋白非酶糖基化抑制剂可阻断非酶糖基化反应， 抑制糖基化终产物(AGEs)形成，进而防治糖尿病慢性并发症，代表药物如氨 基胍。
1．2．2中药治疗糖尿病的研究现状 祖国医学认为糖尿病主要是由于饮食不节、情志失调、劳累过度、先天凛赋 不足或过服温燥药物等而成，治疗以补中益气、滋阴清热、。 多数西药治疗靶点单一，不良反应较多，不宜长期服用。相反，中药疗效稳定，作用温和持久，毒性和不良反应小，在降血糖的同时，可以降低血脂、抗 血小板聚集、降低血液黏稠度、改善血流动力学、改善微循环等，能有效地预防 并发症发生并缓解糖尿病及其并发症的症状，提高病人的生存质型。 中药治疗糖尿病从以下几个方面着手： (1)作用(保护、刺激)于(胰岛)13细胞，促进胰岛素分泌。如天然中 草药提取物汉防己甲素、黄连素，单味中药桑叶、人参、苦瓜、玉米须、麦 冬等，中药复方益肾消渴方、天芪胶囊等有保护(胰岛)13细胞促进胰岛素分 泌作用。 (2)增加或恢复受体数目，提高其结合力，从而增加胰岛素敏感性。大黄能明显提高胰岛素受体的结合力(P<0．001)：加味桃核承气汤可使链脲佐 菌素致糖尿病大鼠肝细胞膜高亲和力受体数目明显增加并接近jF常，低亲和力受 体数目也上升。 (3)抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的利用，增强葡萄糖的分解。黄 连中小檗碱能抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的酵解而降低血糖。 (4)抑制醛糖还原酶。研究结果表明苏木查耳酮、半夏黄酮c．苷、日本柳 杉树、黄芩苷、黄连素等有抑制醛糖还原酶(AR)的活性。如苏木查耳酮(1 X10巧mol／L)可抑制83．9％AR。 (5)抑制蛋白质非酶糖基化。葛根、柴胡等对人血清白蛋白(HSA)非酶 糖基化有明显抑制作用，抑制率为40％和43％。对晶体状蛋自的非酶糖基化也 有明显的抑制作用，抑制率分别为46％和30％。当归通过降低血脂和胆 固醇来发挥作用，能很好地预防和治疗糖尿病及其并发症。 (6)抑制糖原分解，促进糖原合成。桑叶、人参、三七、大蒜、夏枯草、 女贞子、麦冬四等均有增加糖尿病模型小鼠肝糖原含量(增加肝糖原合成)而 降低血糖作用。 应用中药治疗糖尿病已经越来越受到人们的关注。在已知的对糖尿病具有良 好治疗作用的中药中，桑叶作为药食两用品，有着悠久的应用历史，在我国尤其 是江苏地区有着大量的资源优势，且安全性好，无毒副作用，可长期使用。
1．3桑nt09研究现状 1．3．1桑叶原植物简介 alba 桑叶异名铁扇子，为桑科桑属MorusL．植物桑的树叶。桑叶的药用首载 于《神农本草经》，桑叶性味苦甘、寒，甘所以益血，寒所以凉血。甘寒相合， 故下气而益阴，又能止咳，有补益之功效，是中医清热解毒之要药。主治风热感 冒，肺热燥咳，头晕头疼，目赤晕花等型。现代药理研究证明桑叶具有抑制 血糖上升，可预防和治疗糖尿病。本属植物全球约有16种，分布于北温带、亚 洲热带和非洲热带及美洲地区。我国约有11种，分布于全国大部分地区，以江 苏、浙江等南方养蚕地区产量较大。桑属植物具有降血糖、降血压、抗菌和 抗病毒等多种生物活性。 alba 桑(《诗经》)MorusL．，又名：家桑(《日华子本草》)，荆桑(王祯《农 书》)，桑椹树(《救荒本草》)，黄桑。 落叶乔木，高3"-'7米或更高，通常灌木状，植物体含乳液。树皮黄褐色， 枝灰白色或灰黄色，细长疏生，嫩时稍有柔毛。叶互生；卵形或椭圆形，长5～ 不整齐的粗居齿或圆齿；叶柄长15～4cIIl；托叶披针形，早落。花单性，雌雄异 株；花黄绿色，与叶同时开放；雄花成穗状花序；萼片4裂；雄花有雄蕊4；雌 cnl， 花无花柱，柱头2裂，向外卷。聚合果腋生，肉质，有柄，椭圆形，长l"-'25 深紫色或黑色，少有白色。花期4"-'5月。果期6～7月。
1．3．2桑叶的化学成分 1．3．2．1黄酮及黄酮苷类 黄酮及黄酮苷类化合物是桑叶化学成分中研究最多，结构和成分比较明确的 一类化合物。主要含有芸香苷、槲皮素、异槲皮苷、槲皮素．3．三葡糖苷等化合 物。 1．3．2．2生物碱类 生物碱也是桑叶的主要活性成分之一。日本学者Asano等‘251从桑叶中分离 o 出多种多羟基生物碱，包括DNJ(1．脱氧野尻霉素)、N．甲基．1．DNJ、2．氧．a．D． 二脱氧一l，4-亚胺基-(2一氧…13 D吡喃葡萄糖苷)-D．阿拉伯糖醇、la，2p，3Q，4p一四羟 基．去甲莨菪烷(nortropanoline，去甲莨菪碱)。
1．3．2．3多糖类 桑叶多糖是近年来发现的又一活性成分。陈福君等报道了自桑叶中提取 的桑叶总多糖(TPM)对四氧嘧啶糖尿病小鼠有显著降血糖作用，TPM的结构 有待于进一步研究。赵骏等通过J下交实验，并综合考虑大生产的各种因素条 件，优选出桑叶多糖的提取工艺并进行质量控制初探。
1．3．2．4 甾类成分 含p一谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、p一谷甾醇．p．D．葡糖苷、蚊麻脂醇、内消 旋肌醇、昆虫变态激素牛膝甾酮和蜕皮甾酮等。
1．3．2．5挥发性成分 含有乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、异己酸、水杨酸甲 酯、愈创木酚、苯酚、邻苯甲酚、问苯甲酚、丁香油酚等。还含草酸、延胡索酸、 酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、棕榈酸、棕榈酸乙酯、三十一烷、羟基香豆精。
1．3．2．6糖类 含有蔗糖、果糖、葡萄糖。
1．3．2．7氨基酸类 桑叶中含有天门冬氨酸和谷氨酸等17种氨基酸。降血压物质丫．氨基丁酸含 量高达226mg／1009，而丫-氨基丁酸由谷氨酸转化而来，桑叶中谷氨酸高达2323 mg／l OOg。
1．3．2．8维生素类 桑叶中含有维生素A、维生素Bl、维生素B2、烟酸、维生素C、视黄酮、 胡萝卜素及食物纤维等f30,311。 1．3．2．9微量元素 桑叶中含有锌、铜、锰、铁等多种人体必需的微量元素。每lOOg桑叶 1．0mg，锰27mg等。
1．3．3桑叶的药理作用 l 1．3．3．1降血糖作用 Asano等比较了从桑叶中分离出的7种生物碱的降血糖活性，发现1．脱氧 M等【30J观察了以上7种 野尻霉素(DNJ)具有很强的糖苷酶抑制作用。Kimura 生物碱对STZ引起的糖尿病小鼠降糖作用，实验结果表明，DNJ、N．Me．DNJ、 GAL．DNJ和fagomine都可显著地降低血糖水平。 宫司进之等制备了大花紫薇和桑叶提取物的混合物(1：1)，观察了对大 鼠血糖值的影响。实验结果表明，大花紫薇和桑叶提取物的混合物对四氧嘧啶糖 尿病模型大鼠的血糖升高具有抑制作用，推测是混合物中的corosol酸和maronA 对四氧嘧啶障碍具有细胞保护作用，以及维持某种程度的胰岛素分泌作用。这两 种物质通过提高末梢组织的胰岛素利用能力以及促进糖转运而降低血糖。 陈福君等报道了自桑叶中提取的桑叶总多糖(TPM)，腹腔注射给药对四 氧嘧啶糖尿病小鼠有显著的降血糖作用；TPM还可以提高糖尿病小鼠的耐糖能 力，增加肝糖元含量而降低肝葡萄糖；TPM腹腔注射给药可以提高正常大鼠血 中的胰岛素水平。 方晓等报道，桑叶粉沸水提取得0．49／mL浸液，以2mL／d浸液给四氧嘧 啶致糖尿病大鼠，观察30d，测定血糖水平，结果表明，桑叶浸液对实验性糖尿 ．病大鼠有明显的降血糖作用。 日本宫劂331等采用自然发病且症状类似成人型糖尿病和糖尿病合发症的大 鼠(WBN／l幻b雄性大鼠)进行研究，试验发现DNJ能同小肠中的麦芽糖酶、蔗 糖酶和乳糖酶等2．糖苷酶结合，使二糖不能进一步分解为单糖而被吸收，从而明 显地抑制了食后血糖值急剧升高现象，耐糖量试验亦表明桑叶能抑制胰腺兰格尔 罕氏岛的病变进展，同时可维持胰岛素的分泌，抑制血糖值的升高，延缓糖尿病 的发作和恶化。 佐藤修二报道，用桑叶50％甲醇提取物(ME)作大鼠小肠灌流实验，在 ME(相当O．1％桑叶)共存时迅速抑制蔗糖吸收，中止加ME时，立即恢复。显 示桑叶成分对二糖类分解酶活性的抑制作用。 饭冢幸澄等将桑叶水提，冻干作试验材料(得率55％)，分别以高中低剂 量对Wistar雄性大鼠门静脉注射给药，30．120min后外周静脉血葡萄糖分别降至50％、20％、7％。显示桑叶的提取物作用于淀粉消化的最后阶段，对二糖酶(麦 芽糖酶和乳糖酶)有明显地抑制作用，桑叶提取物可能是控制餐后血糖的有效手 段。 It0等将类黄酮与DNJ结合或者是与桑叶中的DNJ结合，并将其加入到 饮料中，这种饮料比单独的DNJ或者是桑叶中所含的DNJ更能有效地抑制血糖 的上升。Hosseinzadeh等研究了黑桑和白桑的叶对血糖的抑制作用，实验表明， 无论黑桑还是白桑的叶提取物都具有同样的降血糖作用。 Kim[38】等通过试验证明：桑叶和蚕的乙醇提取物对a．葡萄糖水解酶的抑制作 用比桑叶和蚕的水提取物强，在加入大约8．5mg／L的蚕提取物后，对c1，4葡萄 糖苷酶的抑制率不变，而加入桑叶的提取物后，对a．1，4葡萄糖苷酶的抑制率不 断上升。Lee[391等研究发现桑叶的甲醇提取物和水提物对四氧嘧啶高血糖小鼠表 现出明显的降血糖作用，能阻止从饮食中摄入的淀粉和葡萄糖的高血糖反应。认 为其作用机制可能是抑制了a．葡萄糖水解酶的催化反应。 方晓、俞灵莺等研究报道，桑叶总黄酮(70％乙醇提取物)通过抑制大 鼠小肠双糖酶活性有显著的降血糖作用。研究了桑叶总黄酮对非酶糖基化的抑制 作用。结果发现，糖化蛋白产量与孵育时间呈正相关，认为桑叶总黄酮有可能阻 断蛋白非酶糖化。又观察桑叶总黄酮对糖尿病大鼠的降糖作用及其对大鼠双糖酶 活性的影响。发现桑叶总黄酮使糖尿病大鼠血糖降低，对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳 糖酶活性抑制率依次降低。 原爱红等采用柱层析法将桑叶水提物进行分离，并利用体外糖苷酶抑制 模型对活性部位进行跟踪研究。体外实验结果表明，桑叶提取物中生物碱、黄酮、 多糖等部位均有糖苷酶抑制活性，其中生物碱组分活性最强。 杨雨Ⅲ】等人采用四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型，观察桑叶不同组分对四 氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠血糖及肝糖原的影响。结果表明，桑叶多糖组分和桑叶 生物碱组分能有效降低糖尿病小鼠的血糖，促进肝糖合成，增加肝糖原。桑叶黄 酮组分无明显的降血糖和增加肝糖原作用。 马庆一等从桑叶中提取、分离并部分纯化了多糖和黄酮。经酶反应动力 学研究结果表明，桑叶多糖是良好的0【．葡萄糖苷酶竞争性抑制剂，其抑制率约比 拜糖平片高8倍多，抑制率随浓度升高而增大。桑叶黄酮对仅．葡萄糖苷酶有激活作用，是潜在的升糖功能因子。并研究发现在桑叶黄酮中加入乳化剂硬脂酸单甘 酯，可改善黄酮在水中的分散度，解决了水溶性欠佳的黄酮酶活性调节剂的动力 学测定问题。 李卫东m】等研究了桑叶提取液对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血糖及脂质 过氧化作用的影响。结果发现，桑叶提取液组血糖明显下降，LPO水平降低， 同时SOD水平升高，与对照组比较，具有显著性差异(P<O．05)，桑叶提取液 具有减轻糖尿病大鼠脂质过氧化反应、降低血糖的作用。 桂仲争等人比较了不同品种的家蚕和桑叶粗提物降血糖的体外和体内实 验效果。实验发现，5龄幼虫粗提物较桑叶的粗提物具有较高的抑制效果。春用 蚕品种苏·镇X春·光的抑制效果高于夏秋用品种871×872，但差异不显著； 而桑品种间的抑制效果差异明显，其中以湖桑32号最高(41．67％)，7303显示 最低(34．15％)。结果提示，家蚕5龄幼虫提取物的降血糖效果明显优于桑叶的 粗提物，蚕品种问降血糖效果差异不明显，而桑品种问则差异显著。 吴志．平等人研究了春天采集的桑叶、桑白皮、桑枝和桑皮4种药材的乙 醇提取物对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的降血糖效果。结果发现，以桑枝乙醇 提取物的降血糖效果最理想，接近阳性对照组(优降糖)的水平。桑白皮、桑皮 和桑叶的乙醇提取物使小鼠血糖下降百分率分别为42．19％、49．13％及53．61％。 品种的桑叶提取物(MLE)，分别添加到饲料中饲喂糖尿病小鼠，调查不同桑品． 种对小鼠血糖的影响，并测定了MLE中1．脱氧野尻霉素(DNJ)、黄酮、多酚和 多糖等4种成分的含量。结果表明，MLE有抑制糖尿病模型小鼠血糖升高的作 用，不同桑品种的MLE降血糖效果和有效成分含量存在很大差异，在供试的5 个桑品种中，以陕桑305最佳；桑叶的叶位以上位嫩叶优于中下部叶。MLE的 降血糖效果与DNJ的含量有密切关系。
1．3．3．2降血脂、抗粥样硬化作用 通过高脂血症动物实验发现，桑叶具有抑制血清脂质增加和动脉粥样硬化形 成的作用。桑叶中多种成分有此作用唧】，主要成分有黄芪苷、异槲皮苷、东莨等研究发现桑叶的正丁醇 菪苷、茵芋苷及苯甲醇的糖苷。日本学者Kayo 提取物能抑制人或家兔低密度脂蛋白的氧化，并能减小患病家兔动脉内膜的厚度，因此桑叶具有抑制血清胆固醇升高和预防动脉硬化的作用。土井佳代‘划以 共轭二烯生成及TABRS为指标，观察桑叶对硫酸铜所致LDL氧化的影响，结果 表明桑叶对铜离子导致的低密度脂蛋白氧化有抑制作用，得出桑叶提取物对高脂 血症血清脂质升高及动脉粥样硬化有抑制作用。高岭等研究高脂血症大鼠脂 代谢的影响发现，桑叶能使高脂血症大鼠血清高密度脂蛋白(HDL．C)、 化物的生成。
1．3．3．3抗炎 因桑叶具有清热解表作用，陈福君等研究了桑叶的抗炎作用，以桑叶水 煎剂分高、低剂量组给小鼠灌胃，结果发现对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀有显著的 抑制作用，抑制率分别为32．3％和32．8％；对醋酸所致的小鼠腹腔毛细管通透性 抑制率为61．3％和55．7％，对抑制角叉菜胶所致的小鼠足趾浮肿作用非常明显， 抑制率为49．7％，表明桑叶具有较强的抗炎作用，与祛风、清热功效相符。
1．33．4抗衰老 渐江医科大学临床药理研究所科研小组经过四年的试验，测试和临床跟踪， 得出桑叶具有类似人参的补益与抗衰老，稳定神经系统功能的作用，有缓解生理 变化引起的情绪激动，提高体内超氧化物歧化酶的活性，阻止体内有害物质的产 生，减少或消除已经产生并积滞体内的脂褐质。 唐法娣等观察桑叶延年益寿的新功效。采用抗应激、抗疲劳试验、老年 大鼠SOD和脂褐质测定，以及果蝇寿命试验。研究表明桑叶能提高小鼠的耐高 温能力和防止由于应激刺激引起的大鼠肾上腺VitC含量降低；能延长小鼠游泳 及转棒时间，增强机体耐力作用；能延长果蝇的寿命，提高老年大鼠红细胞内 SOD和降低大脑、脊髓组织脂褐质含量。提示桑叶能调节机体对应激刺激的反 应能力、增强机体耐受能力和延缓衰老作用。 黄代青【删等应用化学发光法研究了桑叶提取液对体外氧自由基发生系统产 生的氧自由基的清除作用，同时还研究了高浓度提取液对果蝇寿命的影响。结果 表明，桑叶提取液对上述系统具有相当强的清除作用；并对雌雄果蝇的最高寿命 均有一定的提高。Ohsugit571利用电子自旋共振技术，筛选70种中草药清除活性氧的作用，发 现桑叶的水提液表现出较强的羟自由基清除活性。等报道从桑叶分离得到 的黄酮类具有显著的自由基清除作用。 桑叶可提高清除自由基酶的活力，降低组织中的质褐质来延缓衰老。桑 叶中的超氧化物歧化酶能催化超氧阴离子自由基发生歧化而生成分子氧和过氧 化氢，能及时清除自由基，从而能保护机体不受自由基的伤害，在人体抗衰老中 起着非常重要的作用。
1．3．3．5抗肿瘤 韩国Kimt581发现桑叶中分离纯化的两种类黄酮——槲皮素．3．氧一13．D吡哺 葡萄糖苷和槲皮素．3，7．二氧．B．D．吡喃葡萄糖苷对人早幼粒白血病细胞系的生 长表现出显著的抑制效应，其中后者还诱导了HL．60细胞系的分化。
1．3．3．6抗病毒 、gpl40，其 作用是介导病毒与细胞表面受体分子接触并引起细胞融合形成合体细胞。桑叶生 物碱中1．脱氧野尻霉素及其衍生物，N．甲基．1．脱氧野尻霉素和N．丁基．1．脱氧野 尻霉素对糖蛋白加工均有较强的抑制作用，通过改变gpl20的糖基化，N．T基一l- 脱氧野尻霉素可以阻断HIV-I诱导的合体细胞的形成f61正51。
1．3．3．7抗丝虫 国内许多学者[66-691报道了桑叶对丝虫病的治疗作用，25％桑叶口服液，生桑 叶片，桑叶浸膏胶囊，桑叶注射液等制剂的作用机理可能是桑叶所含芸香苷、槲 皮素、异槲皮素、香豆素、氯原酸等成分抗炎、消肿、软化组织及抗菌等作用的 综合结果。
1．3．3．8其它 桑叶还有解痉、抗溃疡、导泻通便、保护肠粘膜和减肥等作用。槲皮素能降 低肠、支气管平滑肌的张力，其解痉作用强于芸香苷，芸香苷能降低大鼠的胃运 动功能，并能解除氯化钡引起的小肠平滑肌痉挛、皮下注射芸香苷，能显著降低 大鼠因结扎幽门引起的胃溃疡的病灶数目。桑叶含丰富的纤维素，因此具有导泻 通便、减少某些急腹症的发生、保护肠粘膜和减肥。
1．4本课题的立题背景和意义 近年高血压、糖尿病和心血管病已成为严重危及人类健康的三大常见病，尤 其是糖尿病在中、老年人和脑力劳动者中发病率更高，目前临床尚无根治此病的 西药，同时大多数西药作用途径单一，有的具有严重的不良反应，长期服用需要 加量并有继发失效的可能，难以有效地控制慢性并发症等。因此，开发疗效确切、 无毒副作用的纯天然中药新药的需求日益强烈。桑叶在中药古方中就有用于“止 消渴”，即现代糖尿病的记载。随着现代对桑叶研究的不断深入，桑叶降血糖物 质基础和作用机制正逐渐被揭示，其应用前景越发广阔。因此，利用桑叶开发安 I l全有效的治疗糖尿病新药，对提高人民的健康水平和生活质量意义重大。 l 本课题组已对桑叶中降血糖效应物质进行了系统研究，其降血糖药效组分主 要为多糖、黄酮和生物碱类成分。本文采用现代提取分离与制剂技术对桑叶降血 糖药效组分进行分离纯化和制剂研究，研制开发出治疗糖尿病的口服制剂——桑 叶降血糖胶囊，并对桑叶降血糖胶囊的制剂成型工艺、质量标准、稳定性及初步 药效学进行系统地研究。
1．5主要研究内容 本论文的研究内容主要包括下面几部分： (1)桑叶中多糖类成分的提取纯化工艺研究。 (2)桑叶总黄酮类成分的提取纯化工艺研究。 (3)桑叶降血糖胶囊的制剂成型工艺研究。 (4)桑叶降血糖胶囊的质量标准研究。 (5)桑叶降血糖胶囊的初步稳定性研究。 (6)桑叶降血糖胶囊的初步药效学研究。
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