国家重点专项2018:蛋白质机器与生命过程调控解读

    蛋白质机器是指由大量蛋白质和生物分子形成的高维度的、复杂的超级功能复合体，此外也包括蛋白质与蛋白质或其他分子形成的低维度复合物、及具有特定生物学功能的蛋白质分子。对蛋白质机器复杂的结构和功能、调控网络、以及动态变化规律的深入认识，是揭示生命现象本质的主要手段，也是人类了解自然和人类自身的核心基础生物学问题之一。

    从项目牵头承担单位来看，基本都由各大高校和中国科学院各研究所牵头，其中中国医学科学院基础医学研究所、中国科学院研究所、清华大学、中国科学院上海药物研究所、北京大学、南京大学、浙江大学等牵头项目总经费均超过2000万元，中国科学院武汉物理与数学研究所、、北京蛋白质组研究中心各牵头1项，总经费超过1000万元。

    从项目研究方向来看，该重点专项可分为重大基础科学问题、重大技术方法和重大应用基础研究三个层次。主要的研究领域和方向有：

1．细胞内部膜系统稳态维持的蛋白质机器

研究内容：揭示细胞内部膜系统稳态维持的重要新型蛋白质机器的组成、结构、动态变化与在体功能；揭示相关蛋白质机器组成、结构与功能的动态变化规律，阐明其调控、协同作用、组装/分解模式及修饰方式；阐明其在响应细胞内外环境变化、调控细胞物质能量代谢、维持细胞稳态和决定细胞命运中的作用和分子机制，阐明细胞内部膜系统稳态异常在人类重大疾病发生中的关键作用。

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2．蛋白质膜信号转导的分子机制

研究内容：发现重大生理过程和重大疾病相关细胞信号转导过程中的新型膜蛋白质机器（如G蛋白偶联受体（GPCR）等）及其功能性配体，解析其三维结构和构象动态变化机制，研究其生理病理过程中动态变化的分子机制，并研究其功能调控手段；发展能够普遍应用于细胞表面信号转导相关膜蛋白动态变化研究的新方法，并应用于重要生理以及病理过程中膜蛋白机器构象变化的研究。

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3．功能性非编码核糖核酸（RNA）相关新型亚细胞器中的蛋白质机器

研究内容：发现并鉴定以外泌体、迁移体及沉默小核糖核酸小体（siRNA-body）等为代表的调节功能性非编码RNA生成/修饰、分拣/分泌和吸收相关新型亚细胞器及其蛋白质机器；深度解析非编码小RNA产生、加工、修饰和功能相关新型亚细胞器及其蛋白质机器分子机制；发展蛋白质-核酸相互作用研究的新技术，并阐明其功能机制。

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4．蛋白质降解相关过程的蛋白质机器的功能机制

研究内容：发现蛋白质降解（如泛素-蛋白酶体系统）相关的新型蛋白质机器，阐明其结构、组装、功能及机制，研究蛋白质降解关键蛋白质机器的功能异常与重大或常见疾病发生发展的关系，发展靶向蛋白质降解相关蛋白质机器的疾病干预技术和手段。

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5．高致病性病毒转录复制过程关键蛋白质机器的功能和干预机制

研究内容：针对高致病性黄病毒、布尼亚病毒等重要RNA病毒，开展病毒转录复制过程中关键蛋白质机器的研究，研究其组装模式、结构功能关系和核心组分间的调控机制，同时关注宿主因子参与形成、调控蛋白质机器的分子机制，发展新型干预靶点，及针对高致病性病毒的新型检测手段。

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6．高致病性病原体感染与致病过程中蛋白质机器的功能和干预机制

研究内容：针对具有重要临床意义的高致病性细菌、真菌或寄生虫，发现与其感染与致病密切相关的新型蛋白质机器，研究其结构、功能和致病的分子机制，研究宿主天然免疫和适应性免疫细胞对病原体相关分子模式的识别响应，研究新型干预、检测手段。

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7．获得性免疫反应过程中蛋白质机器的功能机制

研究内容：针对人和模式生物的获得性免疫系统开展研究，发现参与免疫反应过程中的新型蛋白质机器，阐明其发挥功能的分子机理与结构基础，并发展针对免疫过程的新型干预手段。

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8．人和模式生物中蛋白质组对生命活动的调控

研究内容：围绕人和模式生物主要器官的蛋白质组及其变化规律，发展新型表型蛋白质组方法，开发活检、无创样本蛋白质组快速检测平台；研究生理和病理状态下不同组织、器官、细胞的蛋白表达丰度范围数据库和蛋白质表达谱，建立整合型组学生物医学网络，发现精准疾病标志物群。

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9．研究蛋白质翻译后修饰的化学生物学新方法

研究内容：发展新型生物相容、正交的蛋白质翻译后修饰（如糖基化、磷酸化修饰等）的特异性标记方法，实现重要生理过程中对蛋白质翻译后修饰相关的重要蛋白质机器的调控与标记；针对重大疾病相关关键蛋白质机器的翻译后修饰，发展新型化学探针，并利用外源性化学探针阐明蛋白质翻译后修饰与重大疾病的关系，实现对疾病发生发展过程的精准功能调控。

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10．蛋白质机器动态、原位结构研究的方法及应用

研究内容：发展整合特异性标记、化学交联质谱、小角散射、核磁共振、冷冻电镜、晶体衍射等多种技术的综合性手段，发展相应的计算模拟和交叉验证方法，实现在细胞或单细胞水平对蛋白质机器进行多重分辨率水平的动态结构进行原位分析；利用新技术，针对具有重要生理功能的蛋白质机器（如膜融合过程中的蛋白质机器），解析其动态变化过程和功能机制。

11. 基于蛋白质机器的疾病生物标志物发现及机制研究

研究内容：利用临床体液或病理组织检测、个体化组学策略等技术，寻找与人类重大疾病（如遗传性血液病、神经退行性疾病等）相关的新型蛋白质机器，阐明其结构、功能、组装与调控机制；基于此发展可用于分子分型的精准标志物，开发具有临床使用价值的疾病预警和检测手段以及个体化用药手段。

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2018年度重点专项也将陆续揭晓，我们将持续关注，并第一时间进行推送解读，欢迎关注~