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今天蛋白降解企业Cedilla宣布获得Thirdrock的5620万美元A轮融资，将利用蛋白降解技术开发靶向非成药蛋白药物。Cedilla与其它依靠PROTAC技术平台的蛋白降解企业如Arvinas、C4不同，并不是开发通用蛋白降解技术，而是针对不同靶点的降解动力学选择调控点降低其稳定性，而被细胞内已有的降解机制发现、降解。所以Cedilla将使用传统意义上的小分子药物，而不是分子量更大、PK较差的PROTAC。据说现在已有8个早期项目在进行。
药源解析
过去两年是以PROTAC为核心的蛋白降解技术爆发时期，该技术在靶点确证、口服吸收、晶体结构、选择性提高等几个前沿最近都有突破性进展。但是PROTAC需要同时与目标蛋白和一个E3结合酶结合，而现在的技术主要是把两个配体用化学链连接成一个PROTAC分子，所以注定分子量大、柔韧性高，过膜和代谢稳定性都面临挑战。当然因为PROTAC的催化降解机理令这个障碍比传统小分子药物要小，但毕竟还是一个技术障碍。
Cedilla公开的信息不多，但据其网站资料显示该技术主要依赖对蛋白稳定性调控系统的干扰。有些小分子药物如雄激素受体拮抗剂可以诱导该受体降解，但这种发现都是偶然遇到。Cedilla希望把这类发现更加系统化，或者直接与蛋白结合、或通过干扰蛋白的表达后修饰而降低其稳定性。另外一个策略是干扰目标蛋白在体内稳定存在所需要的蛋白/蛋白复合物，令目标蛋白成为孤家寡人（orphaning）而被降解系统识别降解。当然所以这些技术都需要评价系统支持，Cedilla号称有一个蛋白组稳定性评价系统可以分析大量蛋白的稳定性和其降解机理。
和PROTAC比较Cedilla的优势是不需要分子很大的双功能PROTAC，但缺点是每个靶点都需要单独研究其稳定存在的机理、并通过筛选找到干扰物质，这将是个耗时耗力的模式。虽然理论上仍然只需要催化量药物，但动力学上更复杂，很多细节需要时间去研究。PROTAC最吸引人的特征之一是可以在一定程度上改善选择性，因为与多个类似蛋白结合的PROTAC通常只降解部分蛋白。这个优势在Cedilla技术中将不复存在。
蛋白降解技术的出现是因为多数蛋白靶点无法被传统小分子或抗体药物调控，前者受选择性、过膜性限制，后者目前只能调控细胞外靶点。虽然RNA技术最近也进展迅速，但现在还只能在个别靶点显示足够成药性。Cedilla的技术和另外一个间接调控非成药蛋白技术、Warp Drive Bio的SMART在一定程度上类似，SMART的成长历程对Cedilla可能是个benchmark。最近小分子药物发现进入瓶颈期，这些新技术的出现可能令这个传统的支柱板块重振雄风。
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