《细胞》:26 篇顶级论文绘制泛癌图谱,集科学之力开创癌症研究新世界

2005 年，一群科学家提出：要通过基因组学分析技术把人类全部癌症的基因组描绘出来，从而更好地了解癌症。十余年的时间，顶尖科学家们完成了常见的 33 种人类癌症、11000 余例病例基因数据的收集，癌症基因组图谱（TCGA）的出现，为我们展开了癌症研究的新天地。然而数据库的完成并不是一切的终结。250 万 GB 的海量数据，其中就隐藏着人类杀手的真正命脉所在，如何抓住它们、并应用在临床研究和治疗上，这才是真正的挑战。

近日，一项新的研究中，顶尖学者们对癌症基因组图谱的数据，以及癌症转录组学、蛋白质组学、甲基化组学、临床数据进行了综合分析，挖掘出其中的有效信息，成功绘制出泛癌症图谱（Pan-Cancer Altas）。该图谱对癌症如何产生、在何处产生、为何产生进行了深入的剖析。泛癌症图谱数据报告分为三大部分、26 篇科研论文，分别发表在《细胞》及其旗下《细胞报告》、《癌细胞》、《细胞系统》、《免疫》等顶尖医学杂志上。每部分由一篇旗舰论文叙述该部分主要研究成果，其他辅助论文则从各角度进行了深入的解释。

《细胞》杂志以封面故事形式重点关注了本项研究

随着诊疗技术的不断发展，科学家逐渐发现，传统的组织病理学分析已经不足以描述癌症的类型，部分肿瘤内部仍旧存在较大的异质性。泛癌症图谱根据分子特征对人类癌症类型进行了重新分类，为科研和临床试验设计带来了新的见解。本部分的旗舰论文来自美国北卡罗来纳州立大学教堂山分校 Katherine A. Hoadley 教授和 Van Andel 研究所 Peter W.Laird 教授团队。研究者们采用一种名为 iCluster的算法，对 33 种癌症、11286 份肿瘤样本的染色体非整倍性、DNA 甲基化、mRNA、miRNA 和蛋白质数据进行了整合分析。

在癌症的发展过程中，癌细胞的形成和分化程序、原始细胞的表观遗传状态、病原体和炎症等致突变因素，都会影响癌细胞的基因组，这就造成我们认为的同一种癌症，可能在分子水平上具有很大的差异。本项研究中，研究者发现，仅有 1 / 3 肿瘤表现出了同质性，其余 2 / 3 均有不同程度的异质性。同种癌症有不同的分子特征，不同种癌症却具有同样的分子特征，这可能会导向新的治疗方案。Katherine A. Hoadley 说道：“一直以来，肿瘤的位置是我们确定治疗方案的主要方法，而这项研究对我们了解不同肿瘤类型之间的关系是有帮助的。如果肿瘤具有基因多样性，那么我们应该重新思考对待它们的方式。”据研究者估计，以分子特征作为基准，至少将会有 1 /10 癌症患者需要重新分类，可能需要新的治疗方案。本部分的其他 4 篇论文则是对乳腺癌、胃肠腺癌、鳞状细胞癌和肾细胞癌的分子特征进行了深入的分析。

从一个小小的基因突变到张牙舞爪的癌细胞大军，其中包含无数的的分子水平过程。泛癌症图谱对致癌突变与基因、蛋白各分子层面的作用进行了详尽的分析，让我们更清楚地“看见”癌症如何生长。这部分内容揭示了生殖细胞和体细胞突变在癌症进展中的作用，并论述了突变对细胞信号传导和免疫细胞组成的影响。本部分的旗舰论文来自哈佛医学院、贝勒医学院与华盛顿大学的合作团队。研究者们从肿瘤发生过程中三个方面进行了分析，包括：（1）体细胞与生殖细胞突变在肿瘤发生中的相互作用；（2）肿瘤基因组和表观遗传组对转录组和蛋白质组的影响；（3）肿瘤与微环境之间的关系。研究者将大量数据进行了整合，阐明了复杂的致癌过程。

在半个世纪的“癌症之战”中，DNA 测序给预防和治疗带来了新的希望，靶向抑癌因子突变、融合蛋白、免疫应答等新型疗法逐渐走进视野。生物医学研究正逐渐离开对肿瘤的单一评估，多组学将成为科研的主流。在本部分的其余 12 篇论文中，研究者们详细论述了癌症相关的数百种生殖细胞突变、融合基因、免疫组化模式、淋巴细胞浸润模式、增强子活性、染色体非整倍体、长链非编码 RNA（IncRNA）、剪切突变等分子特征与癌症发展的关系。

控制细胞生长、凋亡和细胞周期的信号通路改变是癌症的常见标志。泛癌症图谱对不同癌症中信号通路的改变程度和机制进行了分析，揭示了这些过程在一系列癌症中的相似性和差异性。研究涉及了经典癌症通路 Myc、Notch、β连还蛋白 /WNT 通路等，这将有助于开发新的联合疗法和个性化治疗。本部分的旗舰论文来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心、Dana-Faber 研究所和洛桑大学。研究者对 9125 个肿瘤样本中的突变、拷贝数、mRNA、基因融合和表观遗传数据综合分析，探索了十种经典通路中基因突变的模式和机制，包括细胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI3/Akt、RAS、TGFβ、p53 和 WNT 通路。

根据通路变化的情况，研究者把 33 种癌症分为 64 种亚型，确定了各通路之间协作和排斥的模式。研究者发现，89% 的肿瘤至少存在一种通路改变，而且根据现有的靶向药物治疗方案，至少 57% 的肿瘤能够得到一种有效的治疗，30% 的肿瘤响应多靶向治疗，很可能会带来新的联合治疗方案。本部分的其他 6 篇论文则分别针对 Myc、RAS、DNA 损伤修复（DDR）、代谢变化、泛素、剪切因子等通路进行了泛癌分析。

癌症基因图谱的大量数据，使得研究者得以深究癌症中发生的分子变化，对癌症进行更有现实意义的分类，而且在其他原本没有预料到的方面也带来了无形的进步。癌症基因组图谱是一项伟大的工程，它的完成离不开贯穿全美和加拿大的 20 余所科研院校顶尖科学家的通力合作。这使得科研成果达到了个人实验室研究所无法达到的高度，并引导了此后一批大型科研项目的合作模式。

在研究过程中，对大批量基因数据的处理将计算机方法引入生物科研领域，间接促进了计算生物学的发展，也为其他人类疾病的基因组学研究打下了基础。此外，癌症基因组图谱数据库面对科学界和一般群众开放，任何人只要想要，都能够接触到这些数据。这一方面令原始数据能够得到多角度、多层次的分析，产生新的科研成果；另一方面，科研成果的共享也促进了数据文件的标准化，对科学界整体的发展来说，无疑是极为有利的。

本文转自奇点网