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个性化癌症疫苗是精准医疗的目标之一，一直以来都是各国生物医药公司争先研究的“热门领域”。1月31日发表在《Science Translational Medicin》上名为“Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy” 的研究中，斯坦福大学医学院的研究人员成功的将微量的两种免疫刺激剂注射到小鼠的实体瘤中，并有效的消除了小鼠体内所有的癌症痕迹，甚至包括远端未经处理的转移病灶！这一研究成果引起了肿瘤学届的轩然大波，临床医生及肿瘤患者均期待这款癌症疫苗能尽快应用于人体，造福患者！
斯坦福大学医学院的科学家利用两种促进机体免疫系统的药物开发了潜在的治疗方法，目前已开展淋巴瘤治疗的临床试验。
本次临床试验中，研究人员将招募15名低度恶性淋巴瘤患者。如果试验成功，该方法将在更多不同类型的肿瘤患者上进行测试（NCT03410901）。
招募信息：
该I期试验研究了当与抗OX40抗体（BMS 986178）和放射疗法一起给予低级B细胞非霍奇金淋巴瘤患者时，TLR9激动剂SD-101的副作用和最佳剂量。TLR9激动剂SD-101可能以不同的方式刺激免疫系统并阻止癌细胞生长。单克隆抗体如抗OX40抗体（BMS 986178）可能干扰癌细胞生长和扩散的能力。放射治疗使用高能量的X射线杀死癌细胞。将TLR9激动剂SD-101与抗OX40抗体BMS 986178和放射疗法一起使用可以更好地治疗低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。
招募对象：
B细胞非霍奇金淋巴瘤
1级滤泡性淋巴瘤
2级滤泡性淋巴瘤
3a级滤泡性淋巴瘤
浆细胞性淋巴瘤
套细胞淋巴瘤
边缘区淋巴瘤
小淋巴细胞性淋巴瘤
实验地点：
美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院
更多癌症疫苗信息可致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）或登录www.globecancer.com。
已知TLR表示免疫系统先天性和适应性各种细胞的活性，是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子。
为了将其用于癌症治疗，斯坦福大学的研究人员在同基因小鼠皮下植入癌细胞，以此诱发肿瘤。当肿瘤细胞存活并开始生长后，注入多种拥有抗癌能力、可激活免疫细胞的抗体分子到每只小鼠的肿瘤内。通过观察这些肿瘤的反应，被实验的20种分子内的两种分子蛋白引起了他们的注意：抗免疫细胞蛋白OX40的抗体分子和CpG的寡核苷酸短DNA片段（一种TLR9配体）。
图一：CpG诱导CD4 T细胞中OX40的表达（点击查看高清数据）
小鼠尾静脉注射抗OX40抗体后，结果证实，OX40抗体能激活T细胞并引起对癌细胞的抵抗和攻击。而CpG的寡核苷酸短DNA（TLR9配体）则可与附近的免疫细胞一共工作，增加了T细胞表面OX40抗体的表达。因此，这两种分子必须合作才能发挥作用，如果只注射其中一种，效果则会大打折扣。
新型疫苗使小鼠淋巴瘤全部消退！
为了证实上述结论，研究人员在小鼠体内两个不同部位植入淋巴瘤细胞，局部单独注射CpG的肿瘤完全消退，但远端未治疗的肿瘤的生长只有轻微的延迟。而CpG和抗OX40联合注射后，局部和远端未注射的肿瘤全部完全消退！肿瘤消退是持久的并使大部分小鼠治愈！（图2B，底部）。
图二：原位接种CpG，结合抗ox40抗体治疗局肿瘤（点击查看高清数据）
此外值得一提的是，新型疫苗不仅对淋巴瘤有效，而且对乳腺癌，结肠癌和黑色素瘤等多种类型的肿瘤也有效（图1 S8，A到C）。在所有这些肿瘤模型中，通过极低剂量的CpG（通常50μg）和抗OX40抗体（通常8μg）甚至更低达到诱导全身治疗效果。
新型疫苗在乳腺癌中大显身手！
当发现这一对分子组合后，研究人员立即在乳腺癌的小鼠模型上进行了试验。当幼年小鼠的第一个肿瘤达到50至75mm³时，注射CpG和抗OX40抗体（图3A）。有时，在治疗开始时会出现第二种肿瘤，接受疫苗的小鼠肿瘤显著缩小（图3，C和D），肺转移发生少得多（图3E）。这些接受CpG和抗OX40原位疫苗的小鼠不仅使肿瘤消退并降低肿瘤发病率，同时在脾脏中产生抗肿瘤CD8T细胞，激活自身免疫应答！
图三：乳腺癌小鼠模型
新型疫苗对结直肠癌、黑色素瘤等多种癌症有效！
在随后的结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中也出现了相同的实验结果。
同时，研究人员发现，治疗第一个出现的肿瘤往往可以预防未来肿瘤的发生，并显著增加小鼠的寿命。
斯坦福大学的医学肿瘤学家Ron Levy推测，这种特殊的分子组合同样适用于其他类型癌症患者。联合治疗除了消除被注射的肿瘤外，还会破坏其他肿瘤，甚至能抑制肿瘤转移，消灭癌症扩散后的继发肿瘤。
斯坦福疫苗可能更便宜，更容易。这个跟您熟悉的疫苗不太一样。研究人员将其注射已经患有肿瘤的老鼠，而不是在感染之前给予预防，而是直接注射到其中一个感染部位。使用一次性应用非常少量的两种药物来刺激肿瘤内部的免疫细胞。在老鼠身上，我们看到了惊人的全身效应，包括消除动物身上的肿瘤。
疫苗利用免疫系统的特性。随着肿瘤的增长，免疫系统的细胞（包括T细胞）会识别癌细胞的异常蛋白质，进而进行攻击。但癌细胞可以积累突变以免免疫系统破坏，并抑制T细胞攻击异常癌细胞。新疫苗通过重新激活这些T细胞起作用。
它结合了两个关键药物。第一种是称为CpG寡核苷酸的一小段DNA，这与其他附近的免疫细胞一起促进的T细胞上的称为OX40（TNF的一种）激活受体的表达，所述T细胞是肿瘤坏死因子受体超家族的成员。第二种药物是与OX40结合的抗体，激活T细胞以对抗癌细胞。
这两种药物以微克数量直接注射到肿瘤中。这意味着他们只会激活肿瘤内的T细胞，这些细胞已经认识到癌细胞是一种威胁。这些T细胞开始发挥作用，然后一些T细胞然后离开肿瘤的特点位点去发现并破坏身体中的其他肿瘤。
这确实意味着这种类型的免疫治疗是可能的，而不需要在体外对细胞进行基因工程改造，或者像以前的疫苗一样，可以提取癌症RNA，对其进行处理，然后注射到体内。
如果它有效，那么在肿瘤手术切除以前会用这种方法来帮助预防转移，甚至预防癌症复发。Levy表示，肿瘤类型是没有限制的，只要它能通过免疫系统。
该研究已发表在科学转化医学杂志上。
参考资料：
https://www.sciencealert.com/cancer-vaccine-stanford-immunotherapy-lymphoma-cured-human-trials-started
http://stm.sciencemag.org/content/10/426/eaan4488.full
https://medicalxpress.com/news/2018-01-cancer-vaccine-tumors-mice.html
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