2018年3月Science期刊不得不看的亮点研究

3月份已经结束了，3月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：童年缺乏母爱影响成年时的大脑发育
doi:10.1126/science.aah3378; doi:10.1126/science.aat3977

图片来自Salk Institute。

至少十年以来，科学家们已知道哺乳动物大脑中的大多数细胞都会经历DNA变化，从而使得每个神经元与相邻的神经元略有差别。其中的一些变化是由“跳跃”基因---正式名称为长散布核元件（long interspersed nuclear element, LINE）---引起的，它们从基因组上 的一个位点移动到另一个位点。2005年，美国沙克生物研究所遗传学实验室的Rusty Gage教授及其团队发现一种被称作L1的跳跃基因能够在发育中的神经元（一类脑细胞）内跳跃。 

在一项新的研究中，Gage、Bedrosian及其同事们先是观察母鼠和它们的后代之间的抚养方式的自然变化。他们随后研究了来自小鼠后代海马体的DNA，其中海马体参与情绪、记忆和一些非自主功能。他们发现母鼠关抚养方式与L1拷贝数之间存在相关性：接受母鼠专心照 顾的小鼠后代具有更少的跳跃基因L1拷贝，而那些缺乏母鼠照顾的小鼠后代具有更多的L1基因拷贝，因而在它们的大脑中具有更多的遗传多样性。相关研究结果发表在2018年3月23日的Science期刊上，论文标题为“Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice”。

为了确保这种差异不是偶然的，这些研究人员开展了一系列对照实验，包括检查每只小鼠后代的双亲的DNA，以确保这些小鼠后代不仅从双亲那里遗传L1的拷贝数，同时验证这种额外的DNA序列元件实际上是基因组DNA而不是来自细胞核外部的遗传物质。最后，他们让这些 小鼠后代接受交叉抚养：不提供母爱的母鼠生下的小鼠后代被由提供母爱的母鼠抚养，反之亦然。L1拷贝数与母鼠抚养方式之间存在关联性的初始结果依然成立：相比于由提供母爱的母鼠生下的但由不提供母爱的母鼠抚养的小鼠后代，由不提供母爱的母鼠生下的但由提 供母爱的母鼠抚养的小鼠后代具有更少的L1拷贝数。

这些研究人员猜测由不提供母爱的母鼠生下的后代遭受更多的压力，并且在某种程度上，这导致基因更加频繁地拷贝和移动。有趣的是，抚养方式与已知的其他跳跃基因的拷贝数之间不存在类似的相关性，这提示着L1具有独特的作用。因此，接下来，他们研究了甲基 化---DNA上的化学标记模式，该模式可指示基因是否应该被拷贝，而且会受到环境因素的影响。在这项研究中，已知的其他跳跃基因的甲基化对于所有小鼠后代都是一致的。但对L1而言，情况就有所不同：相比于由提供母爱的母鼠生下的小鼠后代，由不提供母爱的母鼠 生下的小鼠后代具有显著更少甲基化的L1基因，这提示着甲基化是导致L1基因迁移的机制。

2.两篇Science揭示来自淋巴结转移的癌细胞可成为远处转移瘤的来源
doi:10.1126/science.aal3622; doi:10.1126/science.aal3662

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）和哈佛医学院的研究人员发现在小鼠模型中，来自转移性淋巴结（metastatic lymph node）的癌细胞能够通过入侵淋巴结血管而逃逸到血液中，从而导致在身体其他部位产生转移瘤（metastases）。他们的发现为淋巴结 在癌症扩散中发挥作用的主张增加了证据。相关研究结果发表在2018年3月23日的Science期刊上，论文标题为“Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice”。

为了研究来自淋巴结转移的癌细胞是否能够扩散到其他器官中，这些研究人员利用一种荧光蛋白对几种不同类型的癌细胞---来自黑色素瘤和鳞状细胞癌模式小鼠---进行标记，其中这种荧光蛋白当接受特定光线照射时，它从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。将这些经 过标记的癌细胞移植到小鼠体内可产生原发性肿瘤，而且当发生淋巴结转移时，转移性癌细胞从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。在血液或身体其他地方发现的发出红色荧光的癌细胞可能仅来自转移性淋巴结而不是原发性肿瘤。

这些研究人员在这些小鼠的血液中检测到发出红色荧光的循环肿瘤细胞，这表明癌细胞正从从转移性淋巴结释放出来。他们还在这些小鼠的肺部中发现了发出红色荧光的癌细胞，从而支持这一假说：来自淋巴结转移的细胞能够在肺部或其他器官中形成新的转移性癌细胞 集落。在这项研究中，通过仔细研究这些小鼠的转移性淋巴结，他们提出淋巴结内的转移性细胞可能通过免疫细胞穿过淋巴结所需经过的导管进入血管。同样地，在头颈癌患者的淋巴结中，肿瘤细胞能够在淋巴结血管中鉴定出。 

在另一项发表在同期Science期刊上的论文标题为“Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice”的研究中，奥地利维也纳医科大学的D. Kerjaschki和奥地利科学技术学院的M. Sixt及其同事们通过将癌细胞微 灌注到输入淋巴管（afferent lymphatic vessel）中，将它们运送到小鼠的淋巴结中。他们发现肿瘤细胞快速地浸润淋巴结实质，侵入淋巴结血管，并且在无需胸导管的参与下导致肺部转移瘤产生。这些研究结果提示着在实验性小鼠模型中，淋巴结血管能够作出癌细胞 在全身扩散的一种应急通路。这种类型的肿瘤细胞扩散是否发生在癌症患者中发生还仍然有待确定。

3.两篇Science从结构上揭示出大脑增强药物ISRIB的作用机制
doi:10.1126/science.aaq0939; doi:10.1126/science.aar5129

人们已证实，一种被称作ISRIB的药物完全消除脑震荡小鼠的学习和记忆减退。ISRIB的作用靶标是一种被称作eIF2B的蛋白复合物。如今，在一项新的研究中，美国加州大学旧金山分校生物化学家、霍华德休斯医学研究所研究员Peter Walter和同事们通过解析出人eIF2B在原子尺度下的结构而更清楚地描述了ISRIB的作用机制。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上，论文标题为“Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule”。

图片来自J. Tsai et al./Science 2018。

2013年，在筛选10万多种用于改变这种应激反应的药物后，Walter及其同事们鉴定出28种潜在的候选药物，包括ISRIB。ISRIB的全称是综合应激反应抑制剂（integrated stress response inhibitor）。Walter团队发现它让一个关键的蛋白生产线在遭受应激的细胞中运转。但是ISRIB在水溶液中溶解性不好，因此他们起初并不认为它是一种可行的药物。在更加仔细地研究后，他们发现ISRIB比许多其他的分子的效力强1000倍。因此，即便是微量的ISRIB进入细胞中也足以引发反应。

在这项新的研究中，通过与加州大学旧金山分校结构生物学家Adam Frost合作，Walter团队利用低温电镜技术获得了与8个eIF2B组分结合在一起的ISRIB的详细结构。他们观察到螺旋桨状的ISRIB位于eIF2B内部深处，并作为分子钉将两个相同的亚复合物固定在一起。Walter说，“当前的观点是将eIF2B复合物结合在一起的ISRIB可能足以稳定这种蛋白并增加它的活性。” 

在另一项新的研究中，英国剑桥大学的Alan J. Warren、David Ron和Alisa F. Zyryanova及其同事们也类似地解析出人eIF2B与ISRIB结合在一起时的低温电镜结构，并且揭示出ISRIB类似物与eIF2B的结合对蛋白翻译的影响。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上，论文标题为“Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B”。

4.Science：揭示动物组织再生蓝图
doi:10.1126/science.aap8179

在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所的研究人员描述了一种关于真涡虫（planarian）眼睛再生的模型：真涡虫的眼睛再生受到同时发挥作用的三个原则的调控，这有助了解真涡虫的祖细胞如何在再生中发挥功能。这种模型涉及位置线索；吸引祖细胞到现存结构的自组织（self-organization）；起源自分散的空间区域而不是起源自精确位置的祖细胞，从而给它们的迁移路径提供灵活性。这三个原则似乎确定着祖细胞在再生期间如何决定迁移到何处进行形态和功能重建，并且它们让我们从系统水平上理解这个过程更接近一步。相关研究结果于2018年3月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Self-organization and progenitor targeting generate stable patterns in planarian regeneration”。论文通信作者为怀特海德研究所研究院、麻省理工学院生物学教授和霍华德休斯医学研究所研究员Peter Reddien博士。

Reddien和他的实验室花了十多年的时间利用一种被称作真涡虫的小扁虫来揭示再生之谜。如果一个真涡虫的头部被截断，或者它的一侧被切除，那么它的每一部分（比如它的被截断的头部和剩余的部分）都会再生出整个动物。为了理解祖细胞在动物再生的嘈杂环境中如何决定迁移到哪里，这些研究人员使用了真涡虫的眼睛，它是一个肉眼看得见的器官，该器官足够小以至于可在不会产生严重损伤的情况下将它切除，此外，它还含有人们已确定的祖细胞分子标志物。 

这些研究人员设计了一个简单的实验来解决这些祖细胞如何决定迁移到哪里的问题：截断真涡虫的头部，接着在三天后从这个被截断的头部部分移除一只眼睛。他们发现祖细胞会在位于剩余的一只眼睛的前面开始形成一只新的眼睛，而不是在解剖结构确定的“正确”位置（与剩余的这只眼睛相对称的位置）上形成一只新的眼睛。但是，如果在更早的时候---与头部截断的同一天而不是在三天后---从被截断的头部部分移除一只眼睛，然后开展相同的实验，那么会产生不同的结果：新的眼睛在与剩下的一只眼睛相对称的位置---也就是身体结构的“正确”位置---上开始形成，这提示着当多种选择存在冲突时，解剖结构的自组装动力学取胜。

这些简单的规则指导这种动物成功再生，并且当它的再生潜能被最大限度地挖掘时会产生替代性的稳定的解剖结构形态：产生具有三只眼睛、四只眼睛或五只眼睛的真涡虫。切除这种动物的一侧并且截断它的头部能够让它的祖细胞足够远地远离现有的眼睛，从而允许在头部部分中开始形成第三只眼睛。

5.Science：激活溶酶体可让衰老的神经干细胞恢复青春
doi:10.1126/science.aag3048 

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在小鼠大脑中，年轻的静止性神经干细胞（resting neural stem cell）在它们的溶酶体（细胞中的一种特定的细胞器，用于处理细胞垃圾）中储存着大量的蛋白聚集物。相 关研究结果发表在2018年3月16 日的Science期刊上，论文标题为“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。论文通信作者为斯坦福大学老化生物学中心副主任Anne Brunet，论文第一作者为博 士后研究员Dena Leeman博士。 随着这些神经干细胞衰老，它们清除这些蛋白聚集物的能力逐渐下降，而且它们对“产生新的神经元”信号快速作出反应的能力减弱。这些研究人员发现让这些细胞的溶酶体功能恢复正常就可恢复它们的活化能力。

在年轻的神经干细胞中发现蛋白聚集物是出乎意料之外的，这部分上是因为类似的蛋白聚集物与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展相关。这也突出强调了保持对整个生命周期中的蛋白生产和清除过程以及神经干细胞活化状态的精确控制的重要性。

6.Science：任性！基因组中的一些CpG故意地发生半甲基化
doi:10.1126/science.aan5480; doi:10.1126/science.aat0789

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的Chenhuan Xu和Victor Corces发现基因组中的一些CpG位点能够故意地而不是偶然地发生半甲基化（hemimethylated）。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上，论文标题为“Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites”。在这篇论文中，这两名研究人员描述了他们对DNA甲基化和在DNA复制后子链中的半甲基化DNA命运的研究。日本综合医学科学中心发育遗传学小组的Jafar Sharif和Haruhiko Koseki针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的标题为“Hemimethylation: DNA's lasting odd couple”的论文。

图片来自Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics。

DNA甲基化（甲基添加到DNA分子上）是一种修饰，用于调节植物和动物中的基因转录、胚胎发育和细胞分化。在动物（特别是哺乳动物）中，甲基化对称性地发生在CpG二核苷酸上，这导致CpG组分上相应的胞嘧啶碱基发生甲基化。但是，正如这两名研究人员指出的那样，这个过程在DNA复制过程中停止了，在这段时间内，一条未甲基化的子链和一条甲基化的母链一起工作，从而产生半甲基化的CpG二联体。此时的DNA就被称作半甲基化的DNA（hemimethylated DNA）。

为了更多地了解关于这个过程的信息，这两名研究人员绘制出三类DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase, DNMT）靶向的DNA甲基化组（methylome），这显示了DNMT和子链中的胞嘧啶之间发生一些相互作用。他们还证实在多能性细胞的相互作用位点上，CpG半甲基化具有遗传性。更具体地说，他们发现在DNA复制过程中，在复制叉处，半甲基化的DNA被UHRF1（一种读取蛋白）结合，此后，DNMT1经招募后用于将半甲基化的CpG转化为对称性甲基化。这会重新恢复DNA复制之前存在的原始的对称性甲基化。他们还发现DNMT1结合的新生DNA片段绝大部分是半甲基化的。这提示着半甲基化实际上可能起着稳定染色质相互作用的作用。 

7.Science：重磅！我国科学家证实高纤维膳食可改善2型糖尿病患者的健康
doi:10.1126/science.aao5774

根据一项开创性的高纤维膳食研究，在2型糖尿病患者中，利用富含多种纤维的膳食促进特定的一组肠道细菌生长会导致更好的血糖控制、更大的体重减轻和更好的脂质水平。这一发现可能很快会改善对2型糖尿病的治疗。这项研究是来自中国上海交通大学、上海市松江区泗泾医院、上海市松江区泗泾镇社区卫生服务中心、。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上，论文标题为“Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes”。论文通信作者为上海交通大学附属第一人民医院内分泌科主任、糖尿病研究室主任、主任医师、内科学教授、博士研究生导师彭永德（Yongde Peng）医学博士；上海交通大学生命科学技术学院副院长赵立平（Liping Zhao）教授；上海交通大学微生物代谢国家重点实验室张晨虹（Chenhong Zhang）博士。

赵立平教授、彭永德教授及其团队将2型糖尿病患者随机分为两组：对照组和治疗组。对照组接受标准的患者教育和饮食建议。治疗组被给予大量的多种类型的膳食纤维，同时摄入类似的饮食用于提供能量和主要的营养物。这两组患者均服用药物阿卡波糖（acarbose）来协助控制血糖。 

高纤维膳食包括全谷物、富含膳食纤维和益生菌的中国传统药膳，它们促进产生短链脂肪酸的肠道细菌生长。在12周后，摄入高纤维膳食的患者的3个月平均血糖水平发生更大的下降，他们的空腹血糖水平也下降得更快，而且他们失去了更多的体重。

令人吃惊的是，在利用下一代测序鉴定出的141种产生短链脂肪酸的肠道细菌菌株中，摄入更多的纤维仅促进15种肠道细菌菌株的生长，因而可能是改善健康状况的关键驱动因素。在高纤维膳食的促进下，它们提高短链脂肪酸丁酸和乙酸的水平，从而成为肠道中的优势菌株。这些短链脂肪酸创造一个弱酸性的肠道环境，这会降低有害细菌群体的数量，并导致胰岛素产量增加和更好的血糖控制。

8.Science重大突破！单细胞测序平民化，测一个细胞仅需一美分，一次能测上千个细胞！
doi:10.1126/science.aam8999

来自艾伦学院和华盛顿大学的科学家们开发出了一种廉价的高级技术可以检测成百上千个细胞的基因表达。这项基于配位的转录组测序技术（Split Pool Ligation-based Transcriptome sequencing，SPLiT-seq）是一项可延展的用于表征单个细胞RNA水平的技术，可用于鉴定脑部疾病及其他组织中的不同细胞类型，这项研究于近日发表在《Science》上。

“研究任何的多细胞生物系统，我们都需要明白它的基本组件——细胞。”艾伦学院科学家Bosiljka Tasic说道。“大脑包含很多不同形状和大小的细胞，但是现在却没有一种方法可以表征它们并进行分类。在单细胞水平鉴定RNA是一种鉴定细胞的方法，但是现有的技术太昂贵，且需要特殊的设备。由于SPLiT-seq可以通过任何实验室的基础设备完成，因此它将广泛应用于单细胞转录组学研究。”

过去开发的测序技术需要在进行基因标记之前分离单个细胞。而采用SPLiT-seq就不需要再分离细胞了。取而代之的是，细胞本身就被作为了一个自身RNA的分离器。研究人员可以同时将大量细胞进行RNA标记，这个过程需要重复多次，以保证每个细胞都具有一组独特的组合标签。这使得研究人员可以同时对大量的细胞进行基因表达的测序，并将它们进行分类。

“在这个项目中，我们使用SPLiT-seq对正在发育的小鼠大脑和脊髓中超过150000个细胞进行了测序，我们发现了许多特殊细胞类型的新的分子标记物。”华盛顿大学电气工程系合成生物学家、Paul G.Allen计算科学和工程学院Georg Seelig教授说道。“我们的实验成本为每个细胞一美分。SPLiT-seq显著降低了实验室进行单细胞测序的障碍，同时不需要昂贵的特殊设备。”

9.Science：重大突破！新方法有望消除一种癌症免疫疗法的副作用
doi:10.1126/science.aar3246; doi:10.1126/science.aas9434

在过继细胞转移中，被称作杀伤性T细胞的免疫细胞从患者血液中纯化出来，通过基因修饰让它们具备优异的肿瘤识别能力，经诱导后在体内发生增殖。这些经过基因修饰的T细胞随后被灌注回患者的循环系统中，在那里，它们能够高效地和选择性地破坏肿瘤。但是在进行T细胞灌注后进行静脉注射IL-2来增强过继细胞转移疗效的策略存在着较大的局限性，其原因在于大剂量注射这种强效的蛋白所引发的副作用---特别是肺水肿---是如此严重以至于超过这种治疗的好处。 

不过，在一项新的研究中，Garcia和他的团队发现一种变通方法，它应当会允许过继细胞转移疗法进展下去，但是不会导致T细胞精疲力竭，同时也不会产生IL-2的破坏性副作用。相关研究结果发表在2018年3月2日的Science期刊上，论文标题为“Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes”。

Garcia团队通过基因改造对IL-2的一种亚基进行稍加调整以至于含有这个亚基的受体不再能够结合到IL-2上，即他们产生一种稍加调整的IL-2分子，该分子不能够结合到它的正常受体上。针对这种稍加调节的IL-2，也对它的受体进行相对应的修饰，从而使得这种修饰的IL-2和这种修饰的受体仅彼此间能够高亲和力地结合。

利用实验室方法对来自小鼠的T细胞进行修饰，让它们表达这种修饰的受体，Garcia团队在一系列实验中证实这些经过修饰的T细胞对这种修饰的IL-2作出反应，就正如天然的T细胞预计会对正常的IL-2作出反应那样。但是未经修饰的T细胞不会对这种修饰的IL-2作出反应。

10.Science：肠道细菌迁移到肠外组织竟可导致自身免疫疾病
doi:10.1126/science.aar7201; doi:10.1126/science.aat0835

图片来自Martin Kriegel。

根据来自美国耶鲁大学的研究人员开展的一项新研究，在小鼠和人类的小肠中发现的细菌能够迁移到其他的器官并且触发自身免疫反应。这些研究人员说，他们还发现这种自身免疫反应能够利用抗生素或靶向这些细菌的疫苗加以抑制。这些发现提示着治疗包括系统性红斑狼疮和自身免疫性肝病在内的慢性自身免疫性疾病的有前景的新方法。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上，论文标题为“Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans”。

肠道细菌已与包括以免疫系统攻击健康组织为特征的自身免疫疾病在内的一系列疾病有关。为了阐明这一关联性，这些来自耶鲁大学的研究人员着重关注鹑鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum）。他们发现这种细菌能够自发地从肠道“迁移”到淋巴结、肝脏和脾脏中。

在遗传易感性小鼠模型中，这些研究人员观察到，在肠道外面的组织中，鹑鸡肠球菌引发自身抗体产生和炎症---自身免疫反应的特征。他们证实这种相同的炎症机制也存在于体外培养的健康人肝细胞中，以及这种细菌存在于自身免疫疾病患者的肝脏中。

通过进一步的实验，这些研究人员发现，他们能够利用抗生素或针对鹑鸡肠球菌的疫苗来抑制小鼠体内的自身免疫反应。无论采用哪种方法，这些研究人员都能够抑制组织中的这种细菌生长，并减弱它对免疫系统的影响。

生物在线，让科研更便捷

长按二维码即可关注

戳↓ 戳↓ 戳↓