肠道菌群在中药研究中的应用

作者：姜东京，张丽，曹雨诞，姚卫峰

( 南京中医药大学，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏 南京 210023)

摘要：该文基于肠道菌群的生理功能，综述了近年来中药与肠道菌群相互作用的研究进展，包括有毒/刺激性中药对肠道菌群的失调影响，中药对肠道菌群失调的转归作用，肠道细菌对中药成分的代谢作用以及肠道菌群与宿主的共代谢作用等方面，对中药特定生物效应与肠道菌群结构及“肠道菌群-宿主共代谢”内源性代谢物间的联系进行思考和展望，旨在为基于肠道菌群探讨中药的生物学作用机制和物质基础，推动中药临床的安全有效应用提供新的策略。

关键词：肠道菌群; 中药调控; 成分代谢; 肠道菌群-宿主共代谢

人体肠道是一个巨大的微生态系统，寄居着数量庞大、种类繁多，以细菌为主的微生物，这些细菌统称为肠道菌群［1］ 。因受宿主遗传基因、饮食习惯、生活环境、年龄、病理和药物刺激等［2-5］ 影响，使得肠道菌群具有多样性和特异性。多样特异的肠道菌群，在发挥宿主生理功能上起着非常重要的作用，包括保护宿主免受病原的感染，从食物中摄取能量，产生重要的代谢产物，促进免疫系统的发育与成熟 ［6-7］ 。随着 2007 年 NIH 人类微生物组项目(human microbiome project，HMP)和 2008 年欧盟“人类肠道元基因组计划(metagenomics of the human intestinal tract，MetaHIT)”的启动，肠道菌群在医药研究领域的作用日益为国内外所瞩目。早在20 世纪 80 年代，日本富山医科药科大学著名专家小桥恭一、赤尾光昭等就肠道菌群与天然前体药物(人参皂苷 Ｒb 1、黄芩苷等)体内代谢的相互关系进行了大量的科学研究，并取得了一些创新性的成果。本文就近年肠道菌群在中药研究中的相关进展做一综述。

1　肠道菌群的生理功能

人胃肠道中栖居的肠道菌群是一个具有高度复杂性、多样性的群体，其种类超过 1 000 种，总重高达 1 ～2 kg，细胞总数约 1 ×10 14 个，编码的基因数至少是人体自身基因的 100倍［8-9］ 。种类繁多的肠道菌群与宿主一同进化，直接参与人体的营养吸收、生长发育、生物屏障、免疫调节、脂肪代谢、抗肿瘤等诸多方面 ［10-14］ 。因此，以肠道菌群为代表的人体微生物组在维持人体健康中具有不可替代的作用。

1.1　生物拮抗作用

正常菌群在人体某一特定部位黏附、定植和繁殖，形成一层“菌膜屏障”，是抵抗外源微生物定植的重要防线，对于机体组织免受外来病原菌的侵袭具有重要的作用。通过拮抗作用，抑制并排斥过路菌群的“入侵”，维持人体和微生物之间的平衡状态，这种抵抗外来病原菌的能力被称为“定植抗力”［15］ 。20 世纪 90 年代开始， B/E 值(即双歧杆菌和肠杆菌的数量比值) ［16］ 作为衡量人体肠道定植抗力的指标，之后又有研究者提出粪便中需氧 G－杆菌、肠球菌、酵母菌的数量和双歧杆菌与肠杆菌的数量比值可用来衡量肠道微生物防御能力的大小 ［17］ 。通过 Caco-2 细胞三维肠上皮同乳双歧杆菌、植物乳酸杆菌、大肠杆菌和粪肠球菌组成的混合菌群体外共培养建立稳定的具有生物学活性的体外肠上皮模型，研究并发现体外共培养建立的正常肠道菌群对侵入性致病菌(如沙门菌等)有拮抗作用［18-19］ 。肠道菌群能通过竞争、消化和分泌各种代谢产物和细菌素等抑制条件致病菌的过度生长以及外来致病菌的入侵而增强机体抗感染的能力。

1.2　营养作用

肠道菌群能够促进肠道组织发育。肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸对于宿主的生理有很重要的影响，其中一个重要作用就是为肠道上皮细胞提供营养，促进上皮细胞生长与分化［20］ 。肠道内的一些正常微生物，如梭菌、双歧杆菌、乳杆菌等能合成人体生长发育必须的维生素，如 B 族维生素、维生素 K、烟酸、泛酸等［21］ ，同时肠道微生物能够结合氨基酸重新合成蛋白质或其他人体必需氨基酸 ［22］ 。此外，肠道菌群能促进多种离子如钙、铁、镁、锌的吸收［23］ ，而钙、铁、镁、锌对于构成骨骼及牙齿，促进氧和电子的输送，增加磷酸酶活性，生长发育等有重要作用。

1.3　代谢作用

肠道菌群的基因产物为人类和哺乳动物的某些代谢过程提供了各种酶，通过发酵和降解多糖(淀粉、纤维素、半纤维素、胶质等)以及不能被宿主吸收的寡糖，代谢终产物—短链脂肪酸［24］ 。短链脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸等)是宿主生长、增殖的能量和生化反应的底物 ［25-26］ 。肠道菌群基因组中富含参与糖类、氨基酸、维生素、胆固醇、外来化合物代谢、甲烷产生的基因，同时还参与了胆汁酸、脂类的代谢过程 ［27-28］ 。

1.4　免疫刺激作用

肠道细胞是宿主的免疫屏障，肠道正常菌群具有刺激机体免疫系统发育、激活细胞免疫等作用 ［29］ 。乳酸杆菌和双歧杆菌活菌体和菌体的破碎液、发酵液对宿主的免疫均有增强作用。小肠上皮中的潘氏细胞(paneth cell)是肠道先天性防御系统的重要影响因子，它能够产生抗菌肽———血管生成素(Ang4)，而多行拟杆菌具有刺激 Ang4 表达的作用［30-31］ 。肠道正常菌群能够刺激宿主建立完备的免疫系统(包括肠道外全身免疫系统)，研究发现双歧杆菌能通过刺激免疫细胞分泌 IL-1 和 IL-6 来促进 B 淋巴细胞的分化成熟，增强 NK 细胞的杀伤功能和 T 淋巴细胞的增殖［32］ 。相对于正常小鼠，无菌小鼠的免疫效应会大幅降低而产生严重的疾病，而给予无菌小鼠正常小鼠的肠道微生物时，其免疫效应便可以恢复［33］ 。

2　肠道菌群与中药的相互作用

2.1　肠道菌群是中药毒、效作用的重要对象

2.1.1　有毒/刺激性中药对肠道菌群失调的影响

生理情况下，肠道菌群保持着一个相对稳定、平衡的状态，当肠道菌群的平衡被打破，机体功能紊乱，疾病因此产生，常表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的异常变化。

宋姗姗［34］ 发现小鼠灌胃黄芩苷中剂量组(50 mg·kg －1·d－1 )会出现菌群群落结构不稳状态，而高剂量组(100 mg·kg－1 ·d －1 )小鼠出现类似林可霉素诱导的菌群失调和肠道损伤现象。进一步实验研究显示，黄芩苷高剂量组可使小鼠体内乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌数量下降，大肠埃希菌数量上升，充分证明黄芩苷的长期大量使用会导致小鼠体内肠道菌群的失调［35］ 。罗海华等 ［36］ 发现长期服用高剂量(0. 15 g·d－1 )黄连解毒汤复方(组方为黄连、黄芩、黄柏和栀子)时，小鼠出现肠道益生菌(双歧杆菌和乳酸杆菌)数量减少等情况，表现出类似滥用抗生素的破坏作用。谭俊青等［37］ 进一步探讨了黄连解毒汤配方颗粒剂对小鼠肠道菌群的影响，结果提示给予大剂量黄连解毒汤配方颗粒剂一段时间后，对小鼠肠道益生菌有抑制作用及对肠道黏膜有损伤作用，降低了肠道免疫功能。康超颖等［38］ 研究发现，高浓度的小檗碱可以显著富集肠道菌群中 Enterobacteriaceae 科中Klebsiela，Proteus，Escherichia，Shigella 属的细菌，提示不宜长期、大剂量地服用小檗碱。Xie 等［39］ 研究发现，在体外厌氧条件下，黄连素可显著抑制乳酸菌的生长。王旭彬等［40］ 研究对 Wistar 大鼠急性毒性作用下粪样代谢谱的变化中发现，对大鼠肠道菌群产生了毒性作用，使得这些肠道菌群代谢及分解胃肠道食物的能力下降。

2.1.2　中药对肠道菌群失调的转归作用

中药尤其是富含多糖类成分和补益类中药致力于调整肠道菌群失衡的状态，促进益生菌，抑制致病菌，实现新的肠道菌群平衡，起到扶正驱邪的作用。

杨春佳等［41］ 研究金银花水提取物对肠道微生态失调大鼠肠道菌群的调整作用实验中发现，大鼠肠道菌群失调得到恢复，肠道内乙酸含量增加，易位至肝脏的肠杆菌数量减少。姚小华等［42］ 对头孢曲松钠灌服造成菌群失衡小鼠的恢复实验中发现，10%山银花高剂量组乳杆菌、类杆菌、韦荣球菌和双歧杆菌基本恢复正常。提示山银花可以促进菌群失衡小鼠盲肠和脾脏大小的恢复，调节小鼠肠道菌群失衡，并具有益生元功效。宋克玉等［43］ 研究发现高剂量的党参能显著提高肠道乳杆菌水平并降低大肠杆菌水平，而高剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平。［44］ 证明纳米黄芪对溃疡性结肠炎大鼠肠道微生态失调具有很好的调整作用，纳米级黄芪治疗 7 d 后，大鼠肠道内双歧杆菌﹑乳酸杆菌含量明显上升，肠球菌﹑肠杆菌含量下降，大鼠肠道菌群比例恢复正常，大鼠结肠内挥发性脂肪酸的含量升高，肝脏细菌易位得到有效的控制。杨旭东等［45］ 证实神曲1 号、神曲2 号对脾虚小鼠具有调整肠道菌群及促进损伤肠组织恢复的作用，并证实神曲及其复方制剂对肠道菌群失调小鼠双歧杆菌、类杆菌水平的升高具有明显促进作用，可以降低肠杆菌、肠球菌的数量，推测神曲及其复方制剂调整菌群失调的主要机制可能是促进双歧杆菌等有益于机体的厌氧菌的生长［46］ 。刘丽莎等 ［47］ 在一项多种药物对益生菌促生长作用的筛选实验中证实，白术浸提液效果显著，其中白术多糖(AMP)对婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(B. adolesentis)、动物双歧杆菌(B. animalis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的促生长效果最佳，且 AMP 的促生长作用与其添加浓度有关。张宇等［48］ 证实黄芪多糖具有扶植有益菌、抑制有害菌的作用。党参多糖在体外可促进双歧杆菌的生长，从而增加乙酸代谢，增强双歧杆菌的定植抗力，对肠道一些致病菌发挥生物拮抗作用 ［49］ 。王令仪等［50-51］ 在麦冬多糖 MDG-1 对非糖尿病及糖尿病小鼠肠道菌群影响的研究中证实，麦冬多糖 MDG-1 不仅具有扶植非糖尿病小鼠双歧杆菌及乳杆菌数量的作用，而且能够有效减少糖尿病小鼠肠道内大肠杆菌和链球菌数量，并且提高乳杆菌和双歧杆菌的数量。王卓［52］ 、孟良艳 ［53］ 等研究四君子汤对脾虚模型大鼠肠道菌群的作用，结果发现四君子汤组中的肠道菌群多样性明显升高，显示四君子汤能通过改善肠道菌群的多样性调理脾虚证。陈琛等［54］ 用党参、茯苓、白术等补气类中药制成的复方合剂灌服小鼠发现，与灌服前比较，乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，肠球菌数量明显减少。丁维俊等［55］ 研究发现参苓白术散具有扶植脾虚证小鼠肠道厌氧菌(双歧杆菌)和抑制需氧菌(耐药性菌株肠球菌)之功，达成菌群调整。王茉琳等［56］ 发现党参合剂通过调整菌群失调，保护肠黏膜屏障，降低细菌易位，控制内毒素血症，改善大鼠多器官功能障碍综合征(MODS)相关的免疫指标。

2.2　肠道细菌对中药成分的代谢

绝大多数中药通过口服吸收的形式入药，中药有效成分在进入肠道后不可避免地与肠道菌群发生接触，临床上很多中药的有效成分只有经过肠道菌群代谢，产生药效成分，才能达到治疗的效果。肠道菌群对中药成分的生物转化以水解为主，氧化和还原反应为辅 ［57］ 。

2.2.1　皂苷类

钱静等 ［58］ 分别利用大鼠体外温孵实验，发现人参皂苷 Ｒb 1 在厌氧和有氧条件下肠道菌群代谢途径为Ｒb 1 → Ｒd → F2 → C-k，其中 Ｒd → F2 是 Ｒb 1 在肠菌液的作用下脱糖基代谢的限速步骤 ［59］ 。人参皂苷 Ｒb 1 在大鼠肠道菌群作用下的有氧代谢速率快于厌氧代谢。推测可能是由于在有氧条件下，肠菌失活而导致细菌体内的酶快速暴露，易于发挥脱糖基作用。Shen 等［60］ 研究体外人类肠道细菌的绞股蓝总苷途径，发现绞股蓝中的人参皂苷 Ｒb 1 产生 5 种代谢产物，分别是人参皂苷 Ｒd，F 2 ，化合物 K 和绞股蓝皂苷 G-ⅩⅦ，G-LⅩⅩⅤ。Ha 等［61］ 采用 LC-ESI-MS n 技术研究桔梗茎提取物中主要活性成分桔梗皂苷在人肠道菌群作用下的代谢产物和代谢途径，初步鉴定出 10 个代谢产物且多为水解去糖苷和乙酰基化产物。张怡红等［62］ 体外模拟人的肠道菌群对黄山药总皂苷的代谢，发现新的代谢产物 25(Ｒ)-螺甾-5-烯-3β，20 (S)-二醇，但不确定其是否是起药理活性的真正成分。［63］ 离体培养大鼠肠道菌群对知母甾体皂苷的代谢作用，结果甾体皂苷样品容易被大鼠消化道菌群代谢，其主要代谢产物为萨尔萨皂苷元。欧阳辉等［64］ 在大鼠离体肠道菌群孵育样品中鉴定了为白头翁皂苷 D(M0)原型及常春藤皂苷元 3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷(M1)、常春藤皂苷元 3-O-β-D-吡喃葡萄糖-(1 → 4)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷 (M2)、常春藤皂苷元(M3)、白头翁皂苷 D 羟基化产物(M4)、白头翁皂苷 D 甲基化产物(M5，M6)、白头翁皂苷 D 脱氢产物(M7)等 7 个代谢产物。

2.2.2　黄酮类

通脉方提取物与人肠道微生物在厌氧条件下共孵育，观察通脉方中 12 个主要成分的变化，发现主要成分异黄酮糖苷、葛根素芹菜糖苷和大豆苷在肠道菌的作用下都转化为大豆苷元，推测大豆苷元可能是通脉方中的真正起效成分［65］ 。Trinh 等 ［66-67］ 进行人体外肠菌共孵育实验发现，口服汉黄芩苷可由肠道菌群代谢为汉黄芩素，黄芩苷代谢为黄芩素、千层纸素 A，其代谢产物的抗瘙痒作用均强于汉黄芩苷、黄芩苷。张蔚等［68］ 从芒柄花苷-多种肠道细菌共孵育液中鉴定出 7 种代谢产物，包括去甲基化产物、羟基化产物、氢化产物及去糖基化产物等。细菌对葛根异黄酮(黄豆苷元8-C 葡萄糖苷)的 C 苷键水解作用很弱，现分离到一种棒状杆菌 CG19-1 菌株能专门水解 C 苷键，能较好的水解葛根素和其他芳香族 C 苷键［69］ 。从人类粪便中新分离的细枝真杆菌 SY8519 能将去氢大豆苷元转化为 O-去甲安哥拉紫檀素［70］ 。大鼠灌胃给予染料木黄酮和大豆苷元，观察其在回肠和粪便中的消化率，发现在给予染料木黄酮的大鼠血液中存在大量的 4-乙基苯酚，而给予大豆苷元的大鼠血液中含有大量的牛尿酚［71］ 。芦丁(槲皮素-3-O-芸香糖)经肠道细菌细枝真杆菌代谢后，脱糖基形成槲皮素，槲皮素还原加氢生成高朦胧木素(3，4-二羟苯基-戊内酯)，随后氧化开裂形成 3，4-二羟基与间苯三酚 ［72-73］ 。芦丁经不同人的肠道细菌代谢会产生一些其他代谢产物，如 3，4-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、间羟基、3，4-二羟基等 ［74］ 。

2.2.3　生物碱类

在人肠内细菌环境中可通过脱乙酰基、脱甲基、脱羟基以及酯化反应产生新型的单酯型、双酯型和脂类生物碱等多种转化产物 ［75］ 。张宏桂等［76-77］ 利用液-质联用技术分析和检测了人尿液和兔血液中的及其代谢产物，首次报道了的代谢产物 16-O-去甲基乌头碱、16-O-苯甲酰去甲基。Wang 等［78］ 利用高效液相色谱-电喷雾电离多级质谱技术分析和检测了在不同pH 环境下经大鼠肠道菌群的转化作用，的代谢产物15-去氧为首次报道。李雪等［79］ 根据串联质谱确定乌头碱(AC)、中(MA)和次(HA)在肠内菌培养7 d 后代谢的新化合物结构，包括胺醇型、单酯型及脂型生物碱。胺醇型和单酯型生物碱的产生主要通过脱乙酞基、脱苯甲酰基和脱羟基作用，而脂型生物碱的产生主要通过肠内菌酶的 C-8 位乙酞基水解作用。

2.2.4　其他类化合物的代谢

Song 等 ［80］ 发现大黄提取物中有 14 个化合物(芦荟大黄素-O-苷，大黄素-O-苷，大黄酚-O-苷，大黄素甲醚-O-苷和相应苷元等)通过肠道菌群发生生物转化，肠道细菌对这些成分的代谢途径多是苷类成分水解成为苷元或是苷元进一步发生乙酰化。木脂素类化合物牛蒡苷元在人肠内细菌真杆菌 Eubacterium sp. AＲC-2 体外温孵的作用下，经过 3 次脱甲基反应最终生成 4'，4″-二羟基肠内酯［81］ 。亚麻籽中亚麻籽木脂素(SDG)在人体肠道细菌的作用下，水解脱糖基化去掉 2 个糖基形成异松树脂醇二酯(SECO)，SECO 在产消化链球菌 Peptostreptococcus productus，粘液真杆菌 Eubacterium limosum，Clostridium methoxybenzo-vorans 和迟缓埃格特菌 Eggerthella lenta 的作用下分别先后脱甲基、脱羟基，形成 ED 和 EL ［82-84］ 。

3　肠道菌群与宿主的共代谢

肠道菌群与宿主互惠共生 ［85］ ，并能够参与宿主代谢，与宿主构成共代谢关系。肠道菌群可为机体提供参与胆固醇、氨基酸、糖类、维生素、外来化合物代谢、甲烷产生等的基因，并提供参与生化代谢通路的各种代谢酶 ［86］ 。人们对于肠道菌群的认识已从仅由自身基因调控的狭义概念逐步扩展为肠道菌群-宿主的共代谢［87-88］ 。

3.1　胆酸和胆碱代谢

初级胆汁酸在肝脏中通过胆固醇合成，其主要功能是易化膳食脂肪的代谢和脂溶性维生素的吸收 ［89］ 。初级胆汁酸在肝脏中分别与牛磺酸和甘氨酸结合，形成共扼胆汁酸盐［90］ ，90% ～95%的胆汁酸在小肠被重吸收并返回到肝脏，完成肝肠循环。部分未被吸收的胆汁酸在肠道细菌厌氧菌属如 Bacteroides，Eubacterium 和 Clostridium 等作用下通过胆汁盐水解酶解离(脱共辄、脱氧、脱羟基或脱羧基等)生成次级胆汁酸［91-92］ 。胆汁酸经过脱共轭、脱羟基作用后疏水性增加，易被肠上皮细胞吸收，细胞毒性增强，容易导致各种疾病的发生。Kakiyama 等比较肝硬化饮酒、肝硬化戒酒和非酒精性肝硬化患者的粪便样品，发现肝硬化饮酒患者的粪便样品中次级胆汁酸的含量较高 ［93］ 。Sayin 等［94］ 发现肠道菌群通过对回肠中法尼醇 X 受体(FXＲ)的作用，调节肝脏中初级胆汁酸的合成与代谢，FXＲ 对于控制脂肪在肝脏中的从头合成和甘油三酯的输出和转运起关键作用。TGＲ5 是胆汁酸膜结合受体，与 FXＲ 受体相比，对胆汁酸的敏感度更高，TGＲ5 可以刺激胰高血糖素样肽分泌，与次级胆汁酸结合，促进糖代谢［95］ 。

胆碱是构成细胞膜的重要组成部分，食物中的胆碱摄取不足可能导致肝脏变性，并伴随着 gammaproteobacteria 含量降低 和 Erysipelotrichi 含 量 升 高 等 生 态 环 境 的 相 应 变化［96-97］ 。胆碱在肠道菌群的作用下能够转化为三甲胺(TMA)，并进一步代谢为二甲胺(DMA)或者甲胺(MA)，胆碱也可在肝脏中经黄素单加氧酶(FMOs)催化生成无毒的氧化三甲胺(TMAO) ［98-99］ ，Tang 等 ［100］ 发现经肠道菌群降解的氧化三甲胺会加速动脉粥样硬化等心血管疾病的形成，个体肠道菌群的差异导致氧化三甲胺的生产效率差异，并预测不同个体间发生心血管疾病的风险。Dumas 等［101］ 比较糖尿病易感型与糖尿病抵抗型小鼠的尿液代谢物，发现糖尿病易感型小鼠肠道菌群代谢胆碱较为活跃，甲胺类(二甲胺、三甲胺和氧化三甲胺)物质浓度较高，引起胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，证明肠道菌群在胰岛素抵抗中发挥了积极作用。

3.2　其他代谢

Wikoff 等［102］ 比较正常小鼠和无菌小鼠血浆的代谢表型，发现无菌小鼠只有在体内定植 Clostridium sporogenes 菌时才能检测到吲哚-3-丙酸，表明血浆中代谢物(尤其是吲哚-3-丙酸)和肠道菌群代谢有着密切的联系。Claus 等［103］ 分析了肠、肝、肾、尿液在无菌小鼠和正常小鼠中的代谢表型，发现无菌小鼠和正常小鼠之间各个组织和体液的代谢都有着很大区别，如无菌小鼠尿液中马尿酸盐，结肠上皮中 5-氨基戊酸显著降低，表明肠道菌群和宿主代谢紧密相关。Martin等［104］ 利用“自上而下”的系统生物学比较肠道中正常人源菌群和鼠源菌群小鼠肝组织、血浆、尿液中的代谢物，发现人源菌群小鼠血浆中脂蛋白、谷胱甘肽含量较低，肝组织中甘油三脂含量较高，表明肠道菌群能够调节食物中脂肪的吸收、储存及代谢。Li 等［105］ 通过检测来自一个四代同堂家庭7 个成员的尿液代谢物，发现 7 个成员的肠道菌群相关代谢物存在着个体差异，尤其与性别显著相关。Marchesi 等［106］研究炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)的粪便代谢物，发现炎症性肠病患者体内肠道菌群共代谢物(乙酸、丁酸、甲胺和三甲胺)均下降。表明炎症性肠病患者的粪便代谢谱不同于正常人，且溃疡性结肠炎和克罗恩病也能通过粪便代谢谱加以区分。郑晓皎等［107］利用 UPLC-Q-TOF-MS 和 GC-TOF-MS 联合的代谢组学全谱分析方法检测广谱抗生素亚胺培南/西司他丁钠诱导的肠道菌群抑制大鼠模型的尿液和粪便样本代谢轮廓的动态变化。结果显示 202 个尿液代谢物和 223 个粪便代谢物和肠道菌群及其与宿主共代谢相关，这些代谢物相关的代谢机制包括色氨酸代谢途径，吲哚类物质和褪黑素的补偿机制，酪氨酸苯丙氨酸代谢途径，神经递质类物质对脑-肠轴的作用，短链脂肪酸和糖类物质的相关性，中长链脂肪酸和胆酸类物质的相关性，寡肽类物质转运加强等。最新研究发现结肠肠嗜铬细胞与肠道固有菌(产芽孢厌氧菌)之间的宿主-微生物相互作用，对于 5-羟色胺(5-HT)的生物合成发挥着至关重要的作用。人肠道固有菌(产芽孢厌氧菌)能产生响应于结肠肠嗜铬细胞信号的代谢物，促进肠嗜铬细胞增加色氨酸羟化酶-1(TPH1)的表达和 5-HT 的生物合成，增加的 5-HT 通过管腔和肾脏分泌，并经过血小板循环和刺激激活增加 5-HT 的摄取，提高肌间神经元刺激和胃肠蠕动。从而表明产芽孢厌氧菌是宿主中 5-HT 形成的重要调节剂，并在宿主-微生物共同作用调节 5-羟色胺有关的生物过程中起到了关键作用 ［108］ 。

4　展望

中药与肠道菌群相互作用的研究已经起步，并越来越多的得到众多中医药学者的关注。研究表明，中药可直接调整肠道菌群结构进而影响健康，亦或肠道菌群影响口服中药在体内的吸收、代谢、转化等而改变中药疗效的发挥。综上，肠道菌群的平衡状况与宿主的健康和疾病有着密切的关系，通过调整肠道菌群失衡的状态，促进益生菌，抑制致病菌，纠正已经失衡的肠道菌群，实现新的平衡并达到扶正驱邪的作用，可能是中药治疗疾病的生物学机制之一。但目前大多数中药成分与参与代谢的细菌种类及其产生的酶仍欠清楚，从酶途径揭示肠道细菌转化中药成分尚缺乏深入的分子机制研究;中药在肠道细菌作用下的体内转化常以无菌动物作为参考，虽然国际上已成功模拟复制了无菌动物，但其严格的操作环境和技术平台仍然是中药研究中的一大难题。因此，基于目前日益成熟的肠道菌群失调及治疗研究方法，从肠道菌群结构多样性和目标菌群/株的角度探讨中药对于菌群失衡的转归作用将会极大地推动中药生物学作用机制的揭示。

由于中药成分和内源性代谢物的复杂性、多样性，中药作用于肠道菌群结构与宿主共代谢的研究尚缺乏报道，亟待解决。前人关于肠道菌群与宿主代谢相互关系的研究多是将两者分隔开来，单独研究肠道菌群的变化，或是研究菌群改变对宿主代谢产生的影响，此研究方法无法清晰阐释某种具体的菌群改变对宿主代谢造成的影响。因此，基于近年来蓬勃发展的人类第二基因组———微生物组，应用高通量基因测序技术、实时定量 PCＲ 技术、代谢组学研究方法与技术，基于多变量的数据统计与挖掘技术，以生物效应为因变量，分别以肠道菌群结构及“肠道菌群-宿主共代谢”内源性代谢物为自变量，采用逐步回归、遗传算法、主成分分析、因子分析等手段从众多变量中挑选意义显著、模型化能力高的主要变量构建选择稳定性好、泛化能力强的生物效应模型，分析中药特定生物效应与肠道菌群结构及“肠道菌群-宿主共代谢”内源性代谢物间的联系。寻找与特定生物效应相关的生物标志物和内源性代谢物，通过“肠道菌群-宿主共代谢”研究探讨中药的生物学作用机制和物质基础，对理解肠道菌群与人体宿主之间的互利共生关系以及揭示肠道菌群对宿主健康和在疾病发生发展中的作用将具有十分重要的影响。