白质消融性白质脑病（leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM）又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH），是近年来逐渐被认识的常染色体隐性遗传的脑白质营养不良，多于儿童期起病，临床异质性较大，其中有部分女性患者，成年后起病，除VWM表现外常伴有卵巢早衰。最早在1962年由Eicke报道，1997年Schiffmann等汇总了类似病例并将这类疾病命名为卵巢性脑白质营养不良（ovarioleukodystrophy，OLD），现认为是VWM的变异型。目前在国外文献上详细描述的OLD约30例，基因确诊的有20余例，而国内只有1例报道。现就OLD的临床特征、影像学表现、病理和遗传学特点作一系统综述，旨在提高相关医生的认识和重视，避免误诊或漏诊。
1962年德国医生Eicke报道了1例36岁女性，表现为步态异常和继发性闭经5年余。病程慢性进展，期间多次在外伤后出现急性加重，尸检提示脑白质广泛囊泡样破坏伴少突胶质细胞增生，当时诊断为“非典型广泛硬化（atypical diffuse sclerosis）”。1993年Hanefeld等、1994年Schiffmann等在几名儿童患者中报道了VWM，1997年Schiffmann等报道了4名成年女性患者，同样表现为白质脑病且均伴卵巢早衰，头颅MRI提示对称的白质异常，和之前报道的VWM患儿的MRI表现极为相似，从而将其命名为OLD。随后的病理学研究证实了这类患者中脑白质髓鞘化不良和卵巢早衰的存在。2003年，Fogli等对8例OLD患者进行基因检测，同样发现EIF2B基因突变，提示其为VWM的变异型。近几年有关OLD的研究进展主要来源于病例报道，主要围绕编码真核细胞翻译启动因子（eukaryotic translation initiation factor 2B，eIF2B）亚基的基因突变，使临床医生对该病的基因型-表型关联有了进一步认识。与经典型VWM相比，OLD有着起病年龄晚、临床表现更多样、程度相对较轻、进展较慢的特点，头颅MRI提示白质消融范围更为局限，且均伴有卵巢早衰。
2001年荷兰的两项研究首次提出EIF2B基因在VWM中的致病作用，之后的研究发现EIF2B1-5任一种编码基因突变均可导致VWM。和经典的VWM一样，OLD是一种常染色体隐性遗传病，致病基因也是EIF2B。作为VWM的变异型，OLD的基因型-表型相关性相对较强。在至今报道的20多例基因确诊的OLD中，EIF2B5的c.338G4A突变（p.Arg113His）最常见，多为纯合突变，表型上具有女性高发、发病时间晚、病程缓和且程度普遍较轻的特点。但是少数情况下，这类突变也可导致儿童起病的VWM，说明EIF2B基因不是决定表型的唯一因素，环境因素和其他基因也起了一定作用。最近几年的病例报道逐渐发现EIF2B5、EIF2B2的其他位点突变，另有3例EIF2B3和1例EIF2B4突变被报道，但由于例数过少尚未总结出基因型-表型规律。在OLD所有的EIF2B突变类型中，大多数为错义突变，而移码突变和无义突变则较为少见。
EIF2B1-5作用于mRNA的翻译过程，分别编码eIF2B的5个亚基（eIF2Bα-ε），而eIF2B在mRNA翻译的启动和另一个起始因子eIF2（由亚基α，β，γ组成）的激活中起着重要作用。当EIF2B发生突变时，可导致eIF2B活性的下降，长时间的eIF2B活性下降可以通过一系列信号通路使细胞对应激的敏感性增加。因此，即使很小的应激事件也可以导致eIF2B活性的大幅降低，活化内质网应激，从而导致未折叠蛋白应答的过度激活，进一步引起细胞的凋亡和死亡。而eIF2B在神经胶质细胞中的活性本身相对较低，当由于各种原因eIF2B活性进一步降低时，少突胶质细胞和星形胶质细胞因此也更容易受影响。另外，男女在髓鞘密度、少突胶质细胞的生存周期和髓鞘降解速度上存在差异。此外，卵巢功能衰竭导致相应激素的减少可以进一步增加神经胶质细胞对EIF2B突变的易患性。这或许可以解释EIF2B突变的患者中女性更多。而有关EIF2B基因突变与卵巢早衰的关系，至今不太明确，推测可能是因为EIF2B突变增加卵泡的凋亡，加速卵泡数量的减少，从而导致卵巢早衰。
本病较为罕见，在被报道的约30例OLD患者中，神经系统平均发病年龄在30岁左右（8-61岁），卵巢早衰相关症状的出现年龄平均25岁（11-43岁）。
（一）神经系统表现
约1/4的OLD存在诱发或加重因素，以脑外伤、感染发热、雌激素替代治疗、怀孕、分娩较为常见。神经系统首发症状中以痉挛性截瘫和小脑性共济失调最常见，其他症状包括癫痫（多为强直-阵挛发作或癫痫持续状态，少数为局灶性发作）、精神症状（精神分裂症状、抑郁或偏执等行为异常）、认知功能下降（表现为记忆力、智力低下等）、复杂性偏头痛（比如偏瘫型偏头痛）、感觉麻木、光过敏等。
神经系统体检可完全正常，也可见眼球活动异常，多表现为追踪、扫视异常，可有眼震，少数会出现构音障碍、吞咽困难等球麻痹体征，余脑神经检查多正常。四肢肌力下降，以双下肢明显，且患肢腱反射亢进，巴宾斯基征阳性。指鼻试验、跟膝胫试验等小脑性共济失调体征亦可阳性。
OLD根据病程可分为3类亚型：①原发进展型：是OLD最常见的临床类型，疾病缓慢加重，没有明显的急性加重也没有好转过程，此型通常缺乏诱发或加重因素，由于进展速度缓慢预后一般较好。②继发进展型：首次发作后病情稳定或呈复发-缓解，遭受应激事件如激素替代治疗、怀孕、分娩、感染可使病情再次出现，之后病情持续进展，伴或不伴有急性复发。相比于其他VWM，由诱发因素导致的急性加重在OLD中相对少见。③复发缓解型：表现为疾病反复，每次发作前可有应激事件，每次发作之间病情稳定，部分可恢复到基线水平。
（二）卵巢早衰
卵巢早衰是指女性在40岁前出现超过6个月的原发或继发性闭经，实验室检查提示促性腺激素水平增高，B超有时可见卵巢萎缩。OLD患者均合并卵巢早衰，多在20-30岁之间出现，其中约一半患者在神经系统症状出现之前即表现出来，如闭经、不育和绝经期提前等。因此，对于不明原因的卵巢早衰患者，需要考虑到OLD的可能，应关注有无其他相应的神经系统症状和体征，必要时行头颅MRI进一步明确。不过，目前证据尚不支持对原发性卵巢早衰患者做EIF2B基因筛查。另外，早衰程度越严重或许与白质脑病的起病越早有关，提示卵巢早衰和白质脑病可能存在共同的病理机制。
（三）其他表现
除神经及生殖系统外，全身其他部位受累在OLD中仅局限于个例报道。包括发育延迟、白内障、甲状腺功能减退症、白癜风、克罗恩病等，其与OLD的关系尚不明确。
脑脊液检查多无异常改变，部分患者可有蛋白含量升高，另外脑脊液中的甘氨酸增多和去唾液酸运铁蛋白减少被认为在VWM中有一定诊断意义，但其在OLD中的诊断价值尚无研究证实。脑电图多呈现弥漫性慢波改变，无特异性。
OLD的影像学表现有一定特征。MRI为首选检查，表现为T1低信号，T2/FLAIR高信号的弥漫对称异常，通常不累及U形纤维、内囊及前连合，注射对比剂后无强化。，呈T1低信号、T2高信号、FLAIR低信号，其内可见条索状的残留白质信号，这些FLAIR低信号区域被认为是囊性变或稀薄的脑白质，随着病程进展这些区域最终完全由液体替代（白质消融）。近年的研究发现OLD患者早期可仅有轻度白质异常改变而无白质消融的表现，随着疾病的进展，部分患者可出现白质消融，少数则始终没有。弥散加权成像（DWI）中囊性变或液化的大脑白质常为低信号，而无囊性变及液化的区域如U形纤维、内囊、小脑白质、大脑中脚、锥体束、胼胝体则可表现为高信号，提示这些豁免区域弥散受限，存在细胞毒性水肿。磁共振波谱（MRS）成像上白质病灶区域所有代谢产物广泛减少，其中以N-乙酰天门冬氨酸峰降低较明显，随着液化程度的增加，乳酸峰和葡萄糖峰增高，最终与脑脊液中的浓度相似。
此外，MRI上还可见弥漫性全脑萎缩，包括大脑皮质、半球白质、胼胝体、小脑等，较其他VWM范围更广且程度更重。
胼胝体和小脑可见T2/FLAIR高信号。脑干也可见T2/FLAIR高信号，，该处异常信号会自行好转和消散。需要注意的是，虽然有信号异常，但囊性变及液化改变通常不累及小脑和脑干。另外，OLD一般不累及皮质灰质，但丘脑和苍白球可有信号异常，其中苍白球可表现为T2和T2*的一过性低信号。脊髓则通常不受累。
神经病理学检查提示广泛的白质病变。受累白质的髓鞘染色提示髓鞘明显缺失，残留的髓鞘呈海绵样改变，无斑块性脱髓鞘及活动性髓鞘破坏证据，而轴索则相对保留。在髓鞘缺失及相对完整的区域，细胞数均明显增多，经证实为增生的少突胶质细胞，核仁小、圆且色深，但胞质丰富并呈空泡样改变。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）染色提示星形胶质细胞稀少但功能活跃，有时可呈异形改变。吞噬细胞以及小胶质细胞少见，淋巴细胞常缺如。大脑皮质多不受累。少突胶质细胞增多且胞质呈泡沫样改变，伴星形胶质细胞减少是OLD最具特征性的病理学特点。
卵巢组织活体组织检查显示纤维化的“条纹性腺”。镜下可见纤维组织碎片，且伴有丰富的血管、神经和淋巴管构成的网状结构。输卵管通常无异常改变。
目前该病尚没有统一的诊断标准，可根据临床症状及特征性的影像学表现作出初步诊断，确诊需要基因检查甚至病理学依据。
根据OLD的神经系统异常及卵巢早衰，主要需与以下疾病鉴别：
1. 经典的VWM：为常染色体隐性遗传的白质脑病，任何年龄均可起病，有先天型、婴儿型、早发儿童型、晚发儿童型和成人型，其中最常起病年龄为2-6岁，中枢神经系统症状中运动功能较认知功能受累更明显，不伴卵巢早衰，头颅MRI表现为大脑脑白质区白质消融表现，而脑萎缩不明显。病理学检查提示受累白质髓鞘缺失，少突胶质细胞增生且胞质呈泡沫样改变。基因检测提示EIF2B突变。
2. 其他脑白质营养不良：包括X连锁肾上腺脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良（又名Krabbe病）、异染性脑白质营养不良，成人发病的伴胶质细胞色素沉着的巨轴索脑白质病（ALSP）、中枢神经系统海绵样变性（Canavan病）等。上述脑白质营养不良可成人起病，临床表现有各自特点，但均无应激反应后加重，女性患者中除ALSP外均不伴卵巢早衰，头颅MRI受累白质区无脑脊液样改变，上述疾病可通过生化或酶学检查辅助诊断。病理、基因检测可进一步帮助诊断。
3. 高半乳糖血症（galactosemia）：为常染色体隐形遗传的代谢性疾病，轻型病程可表现为随年龄增长逐渐出现的智力障碍、发音障碍、白内障、肝硬化等，且年长后几乎都发生性腺功能不足。头颅MRI示脑萎缩，多发的脑白质T2及FLAIR高信号病灶。基因检查提示GALT突变。
4. 线粒体白质脑病（mitochondrial leukoencephalopathy）：全身多系统累及，可表现为肌张力低下、肌痉挛、运动障碍、共济失调等，也可出现视力下降、眼肌麻痹、心肌病等。头颅MRI表现无特异性，可累及双侧脑白质，也可累及丘脑及脑干等，表现为T2及FLAIR高信号，可有白质囊性化表现。头颅MRS可示乳酸峰增高。病理表现多样，受累白质多见胶质增生、脱髓鞘或海绵样变性，受累脑皮质多见坏死。血或脑脊液乳酸升高有重要意义。不同疾病有着不同的特征性基因突变。
5. 其他：还需与AARS2相关的晚发型白质脑病、原发进展型多发性硬化等鉴别。其中AARS2相关的晚发型白质脑病至今全球仅有7例报道，目前无统一命名，与OLD临床症状相似，表现为共济失调、肌痉挛、认知下降以及额叶损害症状，逐渐进展，所有女性患者皆有卵巢早衰。头颅MRI提示多发白质异常信号，多见于额叶、顶叶脑室旁及深部白质，且胼胝体和下行传导束也常呈束状受累，可见白质消融表现，常伴小脑萎缩，DWI上可见多发弥散受限病灶，均有AARS2基因突变。
本病目前尚无特异性治疗方法，以对症支持为主。控制癫痫非常重要，有助于延缓病程的进展。另外，避免应激因素如头部外伤、病毒感染、发热、雌激素替代治疗等也可防止病情的急性加重。糖皮质激素治疗效果不肯定。OLD进展缓慢，预后优于经典型VWM，已知病例中最长随访时间为30年，死亡病例较少，但也可引起独立行走能力丧失。
综上所述，OLD为一种见于成年女性的特殊类型白质消融性脑病，表现为神经系统症状及卵巢早衰，头颅MRI有特征性改变，基因检测可明确。对于合并卵巢早衰和神经系统症状的中青年女性，尽管OLD罕见，仍需作为重要的鉴别诊断。尽早行头颅MRI检查和基因检测，有助于确诊，通过控制应激因素和对症干预，可减缓疾病进展，改善患者预后。
中华神经科杂志 2017年5月第50卷第5期
作者：郑扬 章殷希 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）
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