DAY13:药物结构与药物代谢(二)

        各位好，昨天我们说了药物代谢的两相反应，II相基本已经说完了，我所有列出的药物都是考过的，大家不要任性，一定要记住。今天我们再说说I相反应。此外，对于DAY11最后的碱性药物解离公式，有人后台要求出例题，今天我在最后再讲一下。知识一定要懂，不要记答案，答案记了，换个考法就完蛋。比如酸性药物解离记住了，考个碱性就懵逼，比如昨天我们说儿茶酚胺甲基化反应，考了几遍了，光知道酚羟基知道肾上腺素甲基化是不够的，17年考3号酚羟基甲基化，你不记完全，遇到题目还是错。太亏了呀！好了，来看今天的题目。

1、2017U1-111 药物的化学结构决定了药物的理化性质，体内过程和生物活性，由化学结构决定的药物性质包括

A. 药物的ED50

B. 药物的pKa

C. 药物的旋光度

D. 药物的LD50

E. 药物的t1/2

2、2017U1-46 通过寡肽药物转运体（PEPT1)进行体内转运的药物是

A. 伐昔洛韦

B. 阿奇霉素

C. 特非那定

D. 酮康唑

E. 沙丁胺醇

3、2017U1-48 保泰松在体内代谢成羟布宗，发生的代谢反应是

A. 芳环羟基化

B. 硝基还原

C. 烯烃氧化

D. N-脱烷基化

E. 乙酰化

4、 2017U1-49 卡马西平在体内代谢生成有毒性的环氧化物，发生的代谢反应是

A. 芳环羟基化

B. 硝基还原

C. 烯烃氧化

D. N-脱烷基化

E. 乙酰化

5、2017U1-6 阿托伐他汀通过抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶产生降血脂作用活性的必需药效团是

A. 异丙基

B. 吡咯环

C. 氨苯基

D. 3，5-二羟基戊酸结构片段

E. 酰苯胺基

<答案与解析>

1、ABCDE 生物半衰期（t1/2）是指药物在体内的量或血浆药物浓度下降一半所需要的时间、ED50和LD50分别表示药物的半数有效量和半数致死量，pKa表示酸离解氢离子的能力，旋光度是药物固有的物理特性。药物的作用和理化性质都是药物的结构决定的。

     在药物作用的过程中，药物的理化性质对药物的吸收、转运都产生重要的影响，而且对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。

2、A

小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1)是介导药物吸收的摄取性转运体。PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二肽）。由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI 如卡托普利)、伐昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底物（A对）。

3、 A 含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S-转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚，促进代谢产物的排泄。这类药物氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，保泰松是含芳环的药物，其在体内代谢成羟布宗即为羟基化反应（A对）。

4、C  由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大, 因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出来，并确定其结构。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等进行烷基化反应，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。抗惊厥药物卡马西平,在体内代谢生成10, 11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10s, 11S-二羟基化合物，经由尿排出体外（C对）。

5、D  药物是有由核心的主要骨架结构（母核起连接作用）；与之相连接的基团或片段（又称药效团作用是与靶标结合）。阿托伐他汀的母核是吡咯环，含有3, 5-二羟基羧酸的结构片段，为其药效团（D对B错）。其他选项为干扰选项（ACE错）。

知识点：

1、药物结构对转运的影响。

       药物的转运可以分为被动转运，载体转运和膜动转运。其中载体转运是需要转运蛋白。

PEPT1转运蛋白(小肠上皮细胞寡肽转运体)，是介导药物吸收的摄取性转运体，PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二肽）。由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI 如卡托普利)、伐昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底物。因此，如果上述两种药物服用，会出现竞争转运体而药效降低的现象。这就是为什么头孢类和喹那普利一起服用会导致药效降低。

2、I相反应

I相生物转哈是药物的官能团反应，体内的酶对药物的分子进行氧化、还原、水解、羟基化的反应。目前已经考过保泰松、卡马西平、阿苯达唑三个药物的I相反应，预计后面还会考一些重点药物的I相转化。所以特地总结在这里。并预测几个可能会考药物（用紫色标出）

含芳环的药物：苯妥英、保泰松、华法林（异构）

含烯烃和炔烃的药物：卡马西平

含饱和碳原子的药物:丙戊酸钠，，甲苯磺丁脲

含卤素的药物：氯霉素

胺类药物：普洛萘尔，利多卡因

含氧药物：可待因，吲哚美辛，甲酚酸钠，

含硫药物：阿苯达唑（硫醚转化成亚砜考过），6-甲基巯嘌呤，                      舒林酸

含硝基的药物：氯霉素

酯和酰胺类药物：普鲁卡因，丙胺卡因

补充 2017U1-5 碱性药物的解离度与药物的pKa和液体pH的关系式为lg[B]/[HB+]某药物的pKa=8.4，在pH7.4生理条件下,以分子形式存在的比

A. 1%

B. 10%

C. 50%

D. 90%

E. 99%

[正确答案] B   根据公式碱性药物：lg[B]/[HB+]=pH-pKa代入数值可得10%（B对）。

记住对于酸性药物，是pKa-pH，对于碱性药物是pH-pKa，未解离的酸性药物用[HA]表示，未解离的碱性药物用[B]表示，两个都是在分子位上。lg0.1=7.4-8.4=-1，因此分子形式存在的比[B]/[HB+]为10%。个人认为这个公式就会考三个数，lg1/lg0.1/lg10三个值为0，-1,1（lg曲线图我已经附在后面，本人亲自画出来）。以后再考，我觉得可能会偏向于给你一个A-或者HB+让你计算。反正，公式弄懂是不变应万变的金标准。一定记住pKa和pH哪个在前，哪个在后面。

小周药师说：

    讲到这里，“药一”第二章药物结构与药物作用已经全部讲完，接下来开始讲制剂。按照大纲从片剂，胶囊剂，散剂，注射剂这些讲起，明天是小钱药师开始讲片剂的内容。敬请期待。