大脑里的记忆蛋白,竟与HIV病毒是“亲戚”

人类记忆的保存需要用到多种关键蛋白，。从显微镜下的第一眼，经历数年怀疑，现在科学家相信确实是这种如同病毒的蛋白，充当了运送 RNA 信息的邮差。

撰文 | Ed Young

翻译 | 顾金涛

审校 | 吴非

当 Jason Shepherd 第一次在显微镜下看到这个结构时，他觉得那看上去像一堆病毒。可问题是，他研究的根本不是病毒。

犹他大学的 Shepherd 正在研究一种叫做Arc的基因，这是他多年来的研究方向，这些基因在神经元中活跃表达，在脑中发挥重要作用。缺少Arc的老鼠无法通过学习形成新的长期记忆，例如，它们前一天在迷宫中找到奶酪的路线，第二天就会忘得一干二净。Shepherd 说：“他们似乎不能响应、适应环境的变化。Arc是将体验到的信息转化为大脑变化的关键。”

尽管 Arc 基因很重要，但它确并不易于研究。通常，科学家们通过比较具有相似特点的相似基因，来理解基因的功能。但是Arc自成一派。其它的哺乳动物也有自己版本的Arc，鸟类、爬行类、两栖类动物也一样。但是对于每一种动物，Arc看上去都是独一无二的，没有和它相像的其他基因。而当 Shepherd 的研究小组分离出这个基因产生的蛋白，并用高倍显微镜观察之后，他明白了原因。

他看见这些Arc蛋白聚合成了空心的球形壳，这与病毒谜之相像。Shepherd 说：“当我们看着它们时，我们在想，这些是什么东西？”这些球壳让他想起了教科书上的HIV照片。当他向HIV专家展示拍到的图片时，HIV专家们证实了他的怀疑。老实说，这真是个巨大的惊喜。Shepherd说：“大脑基因居然制造出一个长得像病毒一样的东西！” 

古老基因原来是病毒的表亲

这并不只是巧合。研究揭示了Arc源自一组古老的基因：gypsy反转录转座子（gypsy retrotransposons）。gypsy在各种动物的基因组中存在，它们会拷贝自己的副本，然后将副本插入到基因组中的别处去。某个时刻，个别基因获得了将自己包裹在另一层糖蛋白和脂膜里、彻底离开宿主细胞的能力。这就是反转录病毒的起源，HIV也是反转录病毒家族的一员。

所以，Arc基因就像是这些病毒进化生物学上的表亲，这解释了它们为何产生类似的壳。准确地说，Arc和反转录病毒用来建造蛋白外壳的病毒基因gag紧密相关。其他科学家也注意过这种相似性。2006年，一个研究组在人类基因中搜索类似gag的基因时，就把Arc列为了候选之一。他们没再跟进，而“作为神经科学家，我们从没看过基因组学的论文，所以我们直到很久之后才发现了它。”Shepherd 说。

相似性还不仅于此。当基因被激活后，编码在DNA中的指令首先会被转录RNA分子中。Shepherd 的同事 Elissa Pastuzyn 发现Arc外壳可以将 RNA包裹其中，从一个神经细胞转移到另一个细胞。这基本上就是反转录病毒做的事情了——它们在细胞间穿梭时，用蛋白外壳保护和运输自己的 RNA。

所以说，我们的神经细胞用一种类似病毒的基因，以一种类似于病毒的方式在细胞间传递遗传信息，而我们至今才知道这一点。“神经元到底为什么要做这些呢？” Shepherd 说，“我们还不知道答案。”一个大胆的猜想是，神经细胞用Arc和它运输的RNA彼此影响，一个细胞可以用Arc来运输RNA使得周围的另一个细胞改变被激活的基因。这又“和病毒做得非常相似——改变细胞的状态来制造病毒自己的基因。” Shepherd 说。

记忆是一种病毒吗？

“我们比一开始时有更多问题，”他说，“运输的RNA是什么？携带的是什么信息？当Arc被神经元释放后，它能走多远？”或许更重要的是，这些如何影响大脑？如果研究组不让神经元释放Arc，将如何影响该动物学习和形成新记忆的能力？“我知道人们在想什么：记忆难道是一种病毒吗？” Shepherd 笑道。

更为奇特的是，其他动物似乎独立地演化出了自己的Arc。果蝇有Arc基因，Shepherd的同事 Cedric Feschotte 发现它们的Arc和我们的源自同一组gypsy反转录转座子，但是果蝇和脊椎动物是分别在相隔数百万年的两次事件中，独立演化出了两个基因。然而，两次事件产生的基因相似，它们干着相似的活：另一个研究组揭示了果蝇版本的Arc同样在神经元间用病毒般的壳运送RNA。“想到这样一个事件可以发生两次，真是令人激动。” 阿德莱德大学的 Atma Ivancevic 说。

这次发现也有其医学意义。许多脑疾病涉及了Arc，例如阿尔兹海默症（引起痴呆）、精神分裂症（引起幻觉）、脆性X染色体综合征（引起自闭症）。衰老伴随的心智能力下降或许也与其有关。Shepherd 称年轻小鼠产生更多Arc蛋白，而老年小鼠则生产较少。如果人为提高老年小鼠脑部视觉中心的Arc蛋白水平，可以使它们对新体验的反应像年轻小鼠一样。

“这可能只是冰山一角，” 福瑞德哈金森肿瘤研究中心的 Harmit Malik 说。缺少Arc基因的动物，比如鱼类，完全有可能“利用完全不同的驯化版gag蛋白来达到相同的目的。”的确，人类基因组里有超过100个源自gag的基因，它们都在做什么呢？

这还是更大趋势的一部分：科学家们在近年来发现了多个动物利用病毒相关的基因来获得演化优势的例子。gag运输遗传信息，因此对细胞间通讯系统是完美的基础设施。病毒还用另一个基因env来与宿主细胞融合并且逃脱免疫系统。这些性质对胎盘也至关重要。胎盘是部分哺乳动物用来将母亲和胎儿的组织结合起来的器官。相当确定的是，对胎盘不可或缺的syncytin基因，实际上来源于env。看来，我们身体的很多地方都和病毒有着相当密切的关系。

文章来源:

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/brain-cells-can-share-information-using-a-gene-that-came-from-viruses/550403/

参考论文：

Pastuzyn, E. D. et al. The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer. Cell 172, 275–288.e18 (2018).

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